Міжнародний досвід

Evidence Based Management of the Basic Benefits Package as the basis for Evidence Based Health Care

---

Krzysztof Landa, MD.

---

Засноване на доказах управління базовим пакетом гарантованих послуг держави як основа системи охорони здоров’я, яка застосовує принцип доказової медицини

---

Кшиштоф Ланда

---

Резюме

Навіть найрозвинутіші та найбагатші країни світу приділяють велику увагу раціональному розподілу коштів на охорону здоров’я, тому що можна витратити на нього певну суму грошей, особливо враховуючи темпи розвитку медицини. Ефективне управління базовим пакетом гарантованих послуг держави в медицині має важливе значення для керування системою охорони здоров’я та функціонування системи медичного страхування. Оскільки охорона здоров’я є дуже чутливою сферою для суспільства, має величезне і постійно зростаюче економічне значення, питання правильного визначення та подальшого ефективного управління пакетом основних медичних послуг повинно розглядатися дуже серйозно, як одне із найважливіших завдань держави. У статті розглядаються основні визначення та підходи до вирішення проблеми гарантованих послуг в медицині.

Ключові слова: базовий пакет, охорона здоров’я, медичне страхування, відшкодування, ліки.

Package in the health care system

Even the most developed and richest countries pay great attention to rational allocation of funds on health care, as it is possible to spend any given amount of money on it — especially when one considers medicine’s pace of development. Effective management of the health benefits package is of significant importance for the health care system regulation and the functioning of health insurances. Since health care is a field which is socially sensitive, of huge and still increasing economic significance, proper defining and further effective management of the health benefits package should be treated very seriously, as one of the state’s most significant tasks.

Proper defining and effective management of the health benefits package allow to ensure:

1. Health security of the society and feeling of safety among the citizens;

2. Just[1] access to health benefits financed within a contribution of a given type;

3. Budget safety as well as rationalisation and transparency of public expenditure on health care;

4. Family budgets’ safety and rationalisation of private expenditure on health care;

5. And fulfilling the postulates of[2] sovereignty, solidarity and competition, at the same time ensuring the effectiveness of the health care system.

Any country that introduces a health insurance system or a health security system must almost automatically determine what the insured are entitled to or possibly what they are not entitled to, in order to collect funds for this purpose[3].

Effective managment of guaranteed health benefits package

The content of particular parts of the guaranteed benefits package is usually determined by the Minister of Health by way of appropriate regulations. These regulations regard, i.e.: therapeutic health programmes, outpatient specialist care, primary health care, inpatient care, lists of reimbursed medicines, the highly specialized benefits, mandatory vaccinations, etc.

When the basket is created ‘beyond one’s means’, i.e. it contains more health benefits than the payer is able to fund within its means, a deficit appears. This deficit may lead to:

1. Indebtedness of the payer;

2. Indebtedness of the service providers;

3. In practice, to limiting access to benefits which are theoretically guaranteed;

4. All of the above-mentioned, in various combinations and in various proportions.

Given the fact that the principles of health technology assessment (HTA), or, more broadly, principles of evidence based health care (EBHC), are being increasingly implemented, improving the functionality of the guaranteed benefits package in all developed countries, by introducing rational bases and the procedure of creating its individual parts required by EU law seems now only a matter of time, merely a technical issue.

A good example of improving the management of the package are drugs. In accordance with the EU Transparency Directive[4], reimbursement, and thus creating the parts of the guaranteed services package which include drugs, should be transparent, consistent with the criteria ensuring the reproducibility of decisions based on rational, scientific bases, and with regard to the endorsements and exclusions from the package, there should be an effective appeals procedure[5] (A EU Member State must provide for an effective appeal against the reimbursement decision in court).

Requirements for the accuracy of health technology assessment[6] prior to their possible inclusion in the benefits package should be, for practical reasons, varied. The stringency of the assessment before taking the reimbursement or pricing decision should depend on the cost of therapy. I.e. requirements should be very high when it comes to expensive and very expensive technologies, either because of the unit cost, or high impact on the budget of the payer and relatively low (assessment characterised by lower stringency and accepting lesser precision) with regard to the assessment of low-cost technologies.

The functioning of the governmental HTA Agency is essential to achieve efficient management of the guaranteed benefits package[7]). In Poland AHTAPol operates in the mixed model. It is a ‘light’ [8]agency in case of appraisal of drugs, where the marketing authorisation holder who must provide high quality analyses together with the reimbursement application. At the same time AHTAPol is a ‘heavy agency[9] in the case of non-drug technologies which have no manufacturer waiting for a high rate of return due to having his product financed from public funds. In other words, in the case of many non-drug technologies, AHTAPol should independently prepare health technology assessments. Although the capabilities of the Agency in this regard are still relatively small, they will certainly increase over time.

The light character of assessment of drugs by AHTAPol, similarly to the Australian PBAC or the Scottish SMC, is essential to maintain proper performance of this institution, and thus streamlined processing of applications for inclusion of new drug technologies to the guaranteed benefits package. Over time the role of AHTAPol may be even more significant than at present, if the possibilities of removing services from the guaranteed benefits package were, in accordance with the Benefits Package Act, more widely used. Removing on a larger scale services which are not cost-effective could be performed as one of the possible solutions to bridge the gap between the contents of the package and the amount of funds deriving from compulsory health insurance. This, however, is dependent on defining the role of the guaranteed benefits package in the health care system in Poland.

AHTAPol (Agency for Health Technology Assessment in Poland) with regard to assessing drugs before their possible inclusion in the guaranteed benefits package acts as a ‘gate keeper’. Methods of health technology assessment allow to ‘separate the wheat from the chaff’, i.e. distinguish effective technologies from ineffective or even harmful ones, and assess the cost-effectiveness of the technology, possibly before it obtains public funding. AHTAPol’s function is extremely important, as the agency inhibits the influx of new health technologies, many of which have low cost-effectiveness, i.e they are relatively ineffective, but very expensive. If it wasn’t for the dam of careful examination performed by the AHTAPol, incoming new and expensive health technologies would take funds earmarked for the financing of highly effective and relatively cheap technologies which are currently included in the guaranteed benefits package. That would increase the injustice in health care, as a significant number of patients would lose access to basic health services for the few who would benefit from introducing new, expensive benefits into the package.

With the influx of new health technologies, competing for funds from the basic contribution and in the case when funds for health care and financing health benefits are not increasing, the disparity between the funds, and the contents of package is constantly growing. This leads to a increasing deficits, limiting access to basic health benefits, and thus to the growth of injustice in the system or to a significant increase in co-payment, regardless of its form.

Proper determination of benefits in the package

‘Determination of the package’ takes place in two dimensions:

1. Internal, which regards the constitution of the package itself (features, structure, content, rules behind creating and defining elements, etc.), or packages which function in a given country, and

2. External, which regards the role and place of the package in the health care system.

The external and internal dimensions of the package should be considered simultaneously as they are mutually dependent. The role and place of the package in the health care system determine its characteristics, but on the other hand the shape and content of guaranteed benefits package, and possibly other packages, may determine the shape of the system and allow for the introduction of some changes. In other words, the shape and content of the package either adequately correspond to other elements of the health care system or not.

The packages, similarly to health care systems of individual countries, vary significantly. The reasons for this variation may be, among others: the degree of economic development and prosperity of the society as well as various historical, cultural or geopolitical factors. The number of possible, more or less effective, ways of determining the package is huge, not only because the number of elements of the system and the complexity of their interrelations is particularly high. Difficulties in defining the package in the system are mainly due to the nature of health as a good of special importance for the society and the individual, but also from the character and diversity of products and services in the health services market. The number of commonly used health technologies is huge and estimated at several hundred thousand. Moreover, medicine by its very nature is difficult to standardize, as many ‘clinical cases’ deviate from the norm and require special treatment.

Although the package is always an important element of the system, it cannot be assessed in isolation from the whole. As already mentioned, health care is an extremely complex system, made up of many elements. And so, in some very well-functioning systems, there are only private service providers, or only private insurers. In other systems, which are also very well rated by their users, there are only public service providers or only the public payer. There is significant variation in this respect worldwide, and the ratio of private funds and resources corresponds to the full spectrum of possibilities. Similarly, a large guaranteed benefits package with no co-payment can function well in one system, while it does not in a different one-everything depends on the character and relation with the other elements of the system. Similarly a small positive package, containing most defined elements may play its systemic role with such arrangements, while the same package in another country may be completely unsuited to the other elements, so the functionality of the system as a whole, will be low. In the latter case, either the package or the other elements of the system (or both) should be changed.

The contents of the package informs:

1. The insured — about what he is entitled to, that is what he can expect in return for a particular type of insurance contribution when he falls ill, i.e. in a particular indication;

2. Health insurance institution — what is it obliged to pay the health care providers for or what benefits or procedures in a particular indication it is obliged to finance;

3. Service provider — what health care services or procedures he may perform for an insured in certain indications within a given type of health insurance;

4. The court — as the appellate body for all aforementioned parties and as a body which determines disputes in the health care system, including with regard to excluding benefits from and including of benefits in the package.

The aim of the functioning of basic benefits package is to determine what health care services or medical procedures are available and if so, on what terms. Generally, the package includes benefits, which are:

1. Most important from the viewpoint of public health,

2. Of proven efficacy;

3. The most cost-effective among the alternatives;

4. Feasible to finance within the resources available (i.e. without the risk of creating disparities between the contents of the package and the size of funds for its realization).

Since development is inevitable, we have to make sure it is even, stable, as fast as possible and in the right direction. One can only hope nothing bad happens. To achieve it, less developed countries have to take example from the developed countries on the pursue for EBHC, meaning the costs are borne rationally and under control and where the society’s health and the insured person’s satisfaction are the highest. Instead of reinventing the wheel we should be introducing the solutions which have proven useful in countries like the Singapore, Netherlands, Scotland or Australia.

---

 

 

 

Дослідження

Фармакоекономічний аналіз застосування каспофунгіну 70 мг/м2 на добу навантажувальної дози, 50 мг/м2 на добу підтримувальної дози та ліпідного амфотерицину В 3 мг/кг на добу у дітей з онкогематологічними захворюваннями та фебрильною нейтропенією високого ризику

О.М. Стецюк, М.В. Лелека, к. фарм. н., М.А. Арістов, к. м. н.,
ТОВ «Академія оцінки технологій охорони здоров’я України», м. Київ

Economic evaluation of caspofungin 70 mg/m2/day loading dose, 50 mg/m2 maintenance dose treatment versus lipid amphotericin B 50 mg/m2/day in oncohematologic pediatric patients with high-risk of febrile neutropenia

O. Stetsiuk, M. Leleka, PhD, M. Aristov, MD, PhD,
Academy of health technology assessment of Ukraine, Ltd

Summary

The purpose of the study was to determine the clinical and economic feasibility of using capofugin in comparison with lipid amphotericin B (L-Amb) in hematologic children with high-risk of febrile neutropenia (FN) as preemptive or empirical therapy in Ukraine. We identified trials via systematic searches in Pubmed and Cochrane databases in September 2017  and included randomised controlled trials (RCT) in our analysis, that compared empirical and preemptive therapy using caspofungin or L-Amb, in infants and children up to 18  years of age with high-risk FN. Clinical efficacy analysis in terms of the response on therapy showed success rate 72% (95 % CI 0,67; 0,78) and 50 % (95% CI 0,12; 0,87) in caspofungin and L-Amb group, respectively. Cost-effectiveness analysis included the direct medical cost for first line treatment (including adverse events treatment) and second line treatment for breakthrough fungal infection as well as success rate for comparative medicines. We demonstrated that caspofungin is more effective preemptive or empirical therapy for fungal infection in children compared with L-Amb in Ukraine and ICER is 44 236,98  ₴.

Key words: caspofungin, febrile neutropenia, lipid amphotericin B, preemptive therapy, empirical therapy.

Статтю написано за результатами оцінки технологій охорони здоров’я застосування каспофунгіну 70 мг/м2 на добу навантажувальна доза, 50 мг/м2 на добу підтримувальна доза та ліпідного амфотерицину В 3 мг/кг на добу у дітей з онкогематологічними захворюваннями та фебрильною нейтропенією високого ризику, яка була виконана ТОВ «Академія оцінки технологій охорони здоров’я України».

Ключові слова: каспофунгін, фебрильна нейтропенія, ліпідний амфотерицин В, преемптивна терапія, емпірична терапія.

Анотація

Високодозова хіміотерапія онкогематологічних захворювань у дітей спричиняє занадто високий ризик розвитку інфекційних ускладнень. Водночас найбільш значущими факторами, що зумовлюють розвиток інфекцій, є нейтропенія та ураження цілості шкіряного покриву і слизових оболонок. Невід’ємною частиною сучасних протоколів лікування онкогематологічних хворих є преемптивна або емпірична терапія інфекційного процесу, особливо грибкового походження. Поряд із застосуванням амфотерицину В як основного препарату для профілактики та лікування інфекційних грибкових захворювань з’явились нові лікарські засоби (ЛЗ) групи ехінокандинів, які виявились ефективними і менш токсичними. Завданням сучасної педіатричної онкогематології є вибір адекватних та економічно вигідних ЛЗ для профілактики і лікування грибкової інфекції.

Вступ

Метою дослідження було визначення клінічної та економічної доцільності застосування каспофунгіну порівняно з ліпідним амфотерицином В у онкогематологічних хворих дітей з фебрильною нейтропенією (ФН) високого ризику як преемптивної або емпіричної терапії.

Фебрильну нейтропенію пов’язують із 50% усіх випадків смертності при лейкозі, лімфомах і солідних пухлинах. Вважається, що більшість (якщо не всі) епізодів гарячки під час нейтропенії мають інфекційне походження. Проте збудники інфекції визначаються лише в меншості випадків.

Ступінь нейтропенії, як наслідок захворювання або терапії, безпосередньо пов’язаний із частотою серйозних бактеріальних і грибкових інфекцій. Існує значне збільшення частоти випадків серйозних інфекцій, коли абсолютне число нейтрофілів (АЧН) опускається нижче 500 кл/мл3. Пацієнти з АЧН <100 кл/мл3 мають найвищий ризик інфікування [1].

Протягом останніх двох десятиріч епідеміологія кандидемії змінилась — спостерігається збільшення кількості епізодів, спричинених штамами не-Candida albicans.

Проведені дослідження демонструють, що раннє протигрибкове лікування дає змогу знизити смертність у пацієнтів з нейтропенією. Ліпосомальний амфотерицин, ехінокандини (каспофунгін, мікафунгін) і вориконазол вважаються найкращими варіантами лікування, особливо для Candida glabrata та Candida krusei. Дезоксихолат амфотерицину B зазвичай не рекомендується через його нефротоксичність [2, 3].

Згідно із сучасним підходом до лікування, емпірична протигрибкова терапія (якщо її вибрано як стратегію) має бути розпочата у дітей високого ризику з первинною або рецидивуючою гострою лейкемією та гранулоцитопенією, а також у пацієнтів, яким проводять алогенну пересадку кісткового мозку після 4 діб лихоманки, причина якої незрозуміла і яка не відповідає на терапію антибіотиками широкого спектра дії. Лікування має тривати до підвищення рівня гранулоцитів та за відсутності підозрюваної або підтвердженої інвазивної грибкової інфекції (IГІ) [21].

Пацієнтам, які отримують протигрибкову профілактичну терапію препаратами без протипліснявої активності (наприклад, флуконазол), для емпіричної терапії варто призначати або каспофунгін, або ліпідний амфотерицин В (L-AmB) [4].

Під час проведення аналізу сучасних міжнародних настанов було виявлено, що емпірична протигрибкова терапія із застосуванням L-AmB і каспофунгіну у дітей з ФН є поширеною і рекомендованою практикою у світі. Американське товариство з онкології у 2017 р. рекомендувало застосовувати каспофунгін або L-AmB для лікування лихоманки та нейтропенії у дітей зі злоякісними пухлинами і високим ризиком ІГІ та у реципієнтів гемопоетичних стовбурових клітин [5]. В інших світових та європейських рекомендаціях також пропонується обирати стратегію емпіричної антифунгальної терапії у педіатричних пацієнтів з високим ризиком і гранулоцитопенією після 96 год лихоманки із незрозумілої причини [6–10].

Клінічний аналіз (аналіз ефективності і безпеки) порівнюваних технологій

Для проведення клінічного аналізу ефективності застосування каспофунгіну як преемптивної та емпіричної терапії у разі підозри на грибкові інфекції у дітей з ФН порівняно з L-AmB було здійснено пошук клінічних досліджень у базах даних бібліотеки Cochrane (реєстр рандомізованих контрольованих досліджень) і бази даних Pubmed.

Було проведено пошук прямих порівняльних досліджень (застосування каспофунгіну порівняно з L-AmB), а також інших клінічних досліджень, у т. ч. рандомізованих контрольованих (дата пошуку 11.09.2017 р.).

У результаті пошуку прямих порівняльних досліджень застосування каспофунгіну порівняно з L-AmB у дітей з ФН було знайдено 56 публікацій в базі Pubmed і 63 в базі Cochrane (рис. 1)

За результатами пошуку рандомізованих клінічних досліджень для клінічного аналізу були відібрані 3 статті: Маертенс 2010 р. [11], Каселлі 2012 р. [12] і Мохамед 2012 р. [11–13].

Вказані дослідження увійшли до систематичного огляду і метааналізу ефективності та безпеки застосування каспофунгіну порівняно з L-AmB [14]. Цей систематичний огляд присвячений оцінці ефективності й безпеки каспофунгіну порівняно з іншими протигрибковими ЛЗ для запобігання та/або лікування ІГІ у дітей. Проведена оцінка методологічної якості досліджень за критеріями Jadad виявила достатній рівень якості досліджень (≥3).

Було проведено клінічний аналіз ефективності, який виявив, що середньозважені абсолютні показники ефективності (за багатокомпозитною точкою трьох досліджень) становили 72% (95% довірчий інтервал (ДІ) 0,67; 0,78) і 50% (95% ДІ 0,12; 0,87) відповідно у групах каспофунгіну та L-AmB. Результати є статистично достовірними.

Напрямок ефекту двох досліджень (Маертенс 2010 р. і Мохамед 2012 р.) дав можливість припустити, що каспофунгін є більш ефективним ніж амфотерицин В, у той час як у дослідженні Каселлі 2012 р. різниця була майже нульовою. Загальний сумарний показник (відносний ризик (ВР) 1,47) виявив напрямок ефекту на користь каспофунгіну, але без належної точності, щоб мати можливість стверджувати це (ДІ 95% 0,78; 2,79). Набір досліджень був гетерогенним (І² 0,77), що виправдовував аналіз на основі моделі випадкових ефектів.

Додатково було оцінено фактор побічних реакцій (ПР), що має значний вплив на загальну ефективність досліджуваних технологій, а також на лікування їх клінічних проявів. Спільною ПР, частоту виникнення якої вивчали у дослідженнях, була нефротоксичність. Крім того, у дослідженні М.Т. Розанової 2016 р. частоті виникнення нефротоксичності було присвячено окремий метааналіз [14]. Проведений аналіз показав, що абсолютний ризик виникнення нефротоксичності у дітей з ФН у групах каспофунгіну і L-AmB становлять відповідно 15,6 і 13,9%. Ці показники підтверджені статистичною достовірністю. Водночас частота випадків виникнення нефротоксичності показала гомогенність результатів (І² 0,19) і загальний сумарний показник ВР становив 1,17, ДІ 95% 0,46; 2,97 [14]. Обмеженнями метааналізу М.Т. Розанової 2016 р. були вікова різниця у включених в дослідження пацієнтів, обмежена кількість досліджень, обмежений розмір вибірки у них, певна неоднорідність у виборі вимірюваних кінцевих точок. Але попри ці обмеження, внутрішня валідність включених досліджень була високою. Два дослідження, що надають сприятливі результати для каспофунгіну, характеризуються високою якістю (максимальна кількість балів за шкалою Jadad).

Загалом каспофунгін очевидно має більшу сприятливу ефективність без підвищення ризику виникнення ПР порівняно з амфотерицином.

Фармакоекономічний аналіз та аналіз «витрати-ефективність» застосування амфотерицину В і каспофунгіну у педіатричних хворих

Проведено порівняльну фармакоекономічну оцінку вартості терапії двох препаратів: амфотерицину В (АМФОЛІП, суспензія для розчину для інфузій, 5 мг/мл по 10 мл у скляному флаконі; по 1 флакону в блістері; по 1 блістеру разом з голкою-фільтром у блістері в картонній коробці, виробництва Бхарат Сірамс енд Вакцинс Лімітед, Індія) та каспофунгіну (КАНСИДАЗ® ліофіл. д/р-ну д/інф. 50 мг фл. №1, Мерк Шарп енд Доум Інк., Швейцарія).

Визначені прямі витрати і вартість захворювання. Було оцінено показник «витрати-ефективність», інкрементальний показник вартості-ефективності та вартість переходу з амфотерицину В на каспофунгін.

У дослідженні для розрахунків використовували дозу препаратів відповідно до затверджених в Україні інструкцій для медичного застосування ЛЗ: амфотерицин В 3 мг/кг/доб (згідно з інструкцією для медичного застосування, не рекомендується зберігати розчинену інфузійну емульсію АМФОЛІПУ). КАНСИДАЗ®: доза навантаження у перший день — 70 мг/м2, підтримувальна — 50 мг/м2. Розчин для інфузій каспофунгіну необхідно використовувати протягом 24 год, якщо він зберігається при температурі 25 °C і нижче, або протягом 48 год, якщо він зберігається у холодильнику при 2–8 °C. Тривалість лікування обома препаратами — 14 діб.

Згідно з літературними джерелами, 50% випадків онкогематологічних захворювань у дітей становить гострий лімфобластний лейкоз, який зустрічається найчастіше у віці 3–5 років, тому для розрахунків було прийнято, що маса тіла дитини буде становити 20 кг, а площа поверхні тіла — 0,76 м2. Враховуючи дозу 3 мг/кг, необхідна кількість амфотерицину В становить 2 флакони для разової інфузії.

Для економії коштів в основу дослідження нами було покладено, що згідно з інструкцією для медичного застосування каспофунгін після розчинення може зберігатись у формі в/в інфузії до 2 діб у холодильнику. З метою економії у перший та останній дні лікування використовуватиметься каспофунгін 50 мг, а з 2-го по 13-й день — каспофунгін 70 мг, який буде поділений на 2 введення.

Кожен з препаратів мав аналогічний спосіб застосування — 1 інфузія на добу, тобто потребував рівних додаткових витрат. У подальших розрахунках вважалось за доцільне порівнювати лише прямі медичні витрати, а саме вартість ЛЗ і медичних виробів, які необхідні для застосування препаратів.

Згідно з даними Національного канцер-реєстру, в Україні щорічно реєструється близько 303 випадки лейкемії у дитячій популяції [15]. До того ж рівень смертності є критично високим — кожна 4-та особа помирає. Однак крім зазначених видів лейкемії (303 випадки) до злоякісних новоутворень (ЗН) гематологічної патології належать також ходжкінські (85 випадків на рік, 1,2 на 100 тис. населення) та неходжкінські лімфоми (60 випадків на рік, 0,9 на 100 тис. населення). Розрахунок загальної кількості хворих дитячого віку з онкогематологічними захворюваннями виявив, що гематологічні ЗН у дітей в Україні становлять 448 випадків на рік.

У розрахунках фармакоекономічного аналізу було зроблене припущення, що загальна кількість онкогематологічних пацієнтів протягом 5 років (2017–2022 рр.) буде незмінною.

Аналіз «вартості захворювання» (СОІ)

Аналіз «вартості захворювання» включає розрахунок кількості хворих, які потребують лікування вказаними препаратами — 448 пацієнтів дитячого віку.

Обсяг прямих медичних витрат (direct medical costs, DMC) відповідав вартості терапії протягом 14 діб на 1 хворого для кожного з ЛЗ (табл. 1). Аналіз проводили за формулою:

COI = N × DMC,

де: СОІ — «вартість захворювання» (cost of illness); N — кількість пацієнтів; DMC — прямі медичні витрати.

Аналіз «витрати–ефективність»

Аналіз «витрати–ефективність» (cost–effectiveness analysis CEA) — передбачає порівняння як вартості (у грошовому еквіваленті), так і ефективності (прямі та опосередковані клінічні ефекти) методів лікування.

Для проведення CEA необхідно розрахувати коефіцієнт «витрати–ефективність» (cost–effectiveness ratio, CER) для кожного методу лікування, тобто витрати на одну одиницю ефективності.

Розрахований показник ефективності лікування для амфотерицину В (CERамфо ) становив 0,5; показник ефективності лікування каспофунгіном (CERкаспо) — 0,72.

CERамфо становив 178 360,56 грн, а CERкаспо — 137 378,36 грн.

Різниця CERамфо – CERкаспо становить 40 982,20 грн, що свідчить про клінічну перевагу і економічну доцільність каспофунгіну.

З фармакоекономічної точки зору лікування каспофунгіном має менший показник ефективності витрат і вищу ефективність порівняно з амфотерицином В, тому ця технологія є більш прийнятною.

Коефіцієнт приросту ефективності витрат (incremental cost–effectiveness ratio, ICER), визначає додаткову суму, яку необхідно витратити для отримання додаткової одиниці ефективності при використанні більш ефективного і більш витратного методу лікування замість іншого.

Кожен додатковий рецидив захворювання потребуватиме (амфотерицин В порівняно з каспофунгіном):

ICER = 44 236,98 грн.

У клінічній практиці при неефективності антифунгальної терапії використовують методику переходу на іншу групу протигрибкових препаратів. Були знайдені 2 публікації аналізу «витрати-ефективність» застосування каспофунгіну та амфотерицину В у нейтропенічних хворих, яких при неефективності одного з препаратів переводили на інший [16, 17].

На основі даних метааналізу та вивчення ефективності препаратів нами була проведена економічна оцінка переведення хворих з амфотерицину В на каспофунгін і навпаки [14] (рис. 2, 3).

У разі неефективності препарату чи «прориву» фунгальної інфекції зміну лікування на інший протигрибковий препарат проводять через 48 год лікування.

Вірогідність переходу з амфотерицину В на лікування каспофунгіном становить 0,5, тобто 224 дитини перейдуть, а 224 залишаться на лікуванні каспофунгіном.

COI (при переході з амфотерицину В на каспофунгін) становитиме 44 986 532,86 грн.

Вірогідність переходу з каспофунгіну на амфотерицин В становить 0,28, тобто 323 хворих залишаться на лікуванні каспофунгіном, а 125 осіб перейдуть на лікування амфотерицином:

СOI (при переході з каспофунгіну на амфотерицин В) = 45 558 706,71 грн.

Різниця = Вартість Перехід 2 – Вартість Перехід 1.

Економія витрат при переході з амфотерицину В на каспофунгін для 448 пацієнтів становитиме 572 173,84 грн.

Вивчення нефротоксичності

З метою аналізу впливу корекції ПР на вартість лікування було зроблено припущення, що для зменшення токсичного впливу антифунгальної терапії на нирки пацієнтам з нефротоксичністю ступеня 2–3 будуть проводити інфузійну терапію у дозі 1,25 мл/доб. Протягом 2 діб хворі діти будуть отримувати розчин глюкози 5% 500 мл, розчин натрію хлориду 0,9% 500 мл, розчин Рінгера лактата 250 мл. Вартість ЛЗ і медичних виробів для проведення детоксикаційної терапії у хворих з нефротоксичністю протягом антифунгальної терапії упродовж 2 діб становитиме 220,30 грн.

Частота виникнення нефротоксичності для амфотерицину В становить 0,139, а для каспофунгіну — 0,156.

Прямі витрати на лікування ІГІ і терапії нефротоксичності (з урахуванням ймовірності виникнення) становитимуть 89 210,90 і 98 946,78 грн відповідно для амфотерицину В і каспофунгіну.

Враховуючи витрати на нефротоксичність, розраховані коефіцієнти CER становитимуть 178 801,16 і 137 684,33 грн на виліковування одного хворого відповідно для амфотерицину В і каспофунгіну.

Загальний показник ICER становить(98 946,78–89 210,90) / (0,72–0,5) = 44 254,01 (грн), тобто кожний додатковий рецидив захворювання (з урахуванням нефротоксичності) при застосуванні амфотерицину В потребуватиме додатково 44 254,01 грн з відповідного бюджету порівняно з каспофунгіном.

Проведена фармакоекономічна оцінка нефротоксичної дії амфотерицину В і каспофунгіну виявила, що витрати на усунення ПР (нефротоксичної дії) не впливають на економічний ефект застосування каспофунгіну.

Аналіз чутливості

При проведенні фармакоекономічних досліджень необхідно враховувати, що параметри, які включаються у розрахунки, мають деяку варіабельність. У певних межах може коливатись ціна на ЛЗ, вартість професійних послуг, тривалість лікування тощо. Для визначення ступеня стійкості отриманих результатів фармакоекономічних досліджень використовують аналіз чутливості.

Встановлено, що домінуючим варіантом лікування є використання каспофунгіну, а його застосування у дітей при вибраному моделюванні є найчастішим. Тому нами був проведений однофакторний аналіз чутливості, який дав змогу виявити відсоток збільшення ціни на препарат КАНСИДАЗ®[1] 70 мг, при якому модель залишається стійкою, а саме, при збільшенні ціни на КАНСИДАЗ® 70 мг на 37% схема лікування каспофунгіном буде залишатись економічно доцільною порівняно з амфотерицином В.

Аналіз впливу на бюджет

Проведений аналіз впливу на бюджет впродовж часового горизонту у 5 років застосування амфотерицину В (АМФОЛІП суспензія для розчину для інфузій, 5 мг/мл, по 10 мл у флаконах №1; виробництва Бхарат Сірамс енд Вакцинс Лімітед, Індія) та каспофунгіну (КАНСИДАЗ® ліофіл. д/р-ну д/інф. 50 мг, 70 мг фл. №1, Мерк Шарп енд Доум Інк., Швейцарія) дозволяє зробити висновок, що у разі застосування препарату КАНСИДАЗ® економія коштів для преемптивного чи емпіричного лікування онкогематологічних дітей з ФН високого ризику становить 21,8 млн грн.

Обговорення

Лікування онкогематологічних захворювань з використанням інтенсивної хіміотерапії привело не лише до високих показників ефективності, але й до підвищення рівня захворюваності. Інфекційні ускладнення представляють значну частку ускладнень внаслідок токсичності, пов’язаної з лікуванням. Пацієнти з гематологічними розладами мають значний ризик розвитку системних грибкових інфекцій. Ехінокандини — перші у своєму класі протигрибкові препарати, які розроблені для впливу на стінку клітини грибків. Специфічність їх дії привела до зменшення випадків ПР при їх застосуванні порівняно із терапією іншими протигрибковими ЛЗ, зокрема, амфотерицином В та азольним класом протигрибкових препаратів. Це сприяло швидкому впровадженню ехінокандинів у лікування і на цей час вони стали одним із провідних класів ЛЗ у протигрибковій терапії.

У цьому дослідженні було виявлено, що каспофунгін є домінантною технологією порівняно з амфотерицином В. Економія коштів на одного вилікуваного хворого дорівнює 40 982,2 грн, що становить економію у 572 173,84 грн/рік для лікування 448 пацієнтів педіатричного віку і дає можливість пролікувати додатково 5 хворих з ФН.

Попри те що явища нефротоксичності у дорослих при застосуванні амфотерицину В загальновідомі, нами було виявлено, що у дітей використання каспофунгіну призводило до незначного, але все ж зростання рівня нефротоксичних явищ. У вибраній моделі пацієнтам з нефротоксичністю середньої важкості була призначена інтенсивна інфузійна терапія протягом 2 діб. До вартості лікування було включено вартість медичних виробів при застосуванні інфузійної терапії з урахуванням ймовірності виникнення нефротоксичних явищ. Зважаючи на ефективність застосування каспофунгіну, співвідношення CER для препарату збільшилось лише на 17,03 грн на 1 хворого, що не вплинуло на загальну перевагу каспофунгіну.

Важливим моментом фармакоекономічного аналізу є визначення стійкості моделі при зміні одного з основних показників. За такий показник нами було вибрано ціну каспофунгіну як домінуючої технології. Проведений аналіз чутливості виявив, що каспофунгін залишається економічно вигідним порівняно з амфотерицином В при підвищенні ціни на 37%.

Дані нашої роботи збігаються з опублікованими даними досліджень економічного впливу каспофунгіну та амфотерицину В при ФН у дорослих, які були отримані в Австралії, Італії і Великобританії [18–20].

Література

1. Sharma A. Febrile neutropenia in haematological malignancies. / A. Sharma, N. Lokeshwar // J PostgradMed., 2005. – Vol 51. – Suppl. 1.
2. Cugno C. Epidemiology, risk factors, and therapy of candidemia in pediatric hematological patients / C. Cugno, S. Cesaro // Pediatric Reports 4, 9 (2012).
3. Invasive Fungal Infections in Children With Hematologic and Malignant Diseases / S.N. Ozsevik [et al.] // J Pediatr Hematol Oncol. – 2015. – Mar; 37(2): e69–72.
4. Бебешко В.Г. Диспансерний нагляд за пацієнтами дитячого віку із злоякісними захворюваннями системи крові педіатром та лікарем загальної практики — сімейної медицини (методичні рекомендації) / В.Г. Бебешко, В.Д. Дроздова // Міністерство охорони здоров’я України Національна Академія медичних наук України Український центр наукової медичної інформації та патентно-ліцензійної роботи. – 2012.
5. Guideline for the Management of Fever and Neutropenia in Children With Cancer and Hematopoietic Stem-Cell Transplantation Recipients: 2017 Update / T. Lehrnbecher [et al.] // JCO 35. – 2082–2094 (2017).
6. Fourth European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL-4): guidelines for diagnosis, prevention, and treatment of invasive fungal diseases in paediatric patients with cancer or allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation / A.H. Groll [et al.] // The Lancet Oncology 15, e327–e340 (2014).
7. Consensus guidelines for the use of empiric and diagnostic-driven antifungal treatment strategies in haematological malignancy, 2014 / C.O. Morrissey [et al.] // Intern Med J 44, 1298–1314 (2014).
8. 2016 guideline strategies for the use of antifungal agents in patients with hematological malignancies or hematopoietic stem cell transplantation recipients in Taiwan / B.-S. Ko [et al.] // Journal of Microbiology, Immunology and Infection (2017).
9. Guidelines for Antifungal Therapy Mycology Online. Available at: http://www.mycology.adelaide.edu.au/guidelines/. (Accessed: 24th September 2017).
10. ESCMID* guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: prevention and management of invasive infections in neonates and children caused by Candida spp. / W.W. Hope [et al.] // Clinical Microbiology and Infection 18, 38–52 (2012).
11. A randomized, double-blind, multicenter study of caspofungin versus liposomal amphotericin B for empiric antifungal therapy in pediatric patients with persistent fever and neutropenia / J.A. Maertens [et al.] // Pediatr. Infect. Dis. J. 29, 415–420 (2010).
12. A prospective, randomized study of empirical antifungal therapy for the treatment of chemotherapy-induced febrile neutropenia in children / D. Caselli [et al.] // Br. J. Haematol. –158, 249–255 (2012).
13. Mohamed W.A. A randomized, double-blind, prospective study of caspofungin vs. amphotericin B for the treatment of invasive candidiasis in newborn infants / W.A. Mohamed, M.A. Ismail // J. Trop. Pediatr. 58, 25–30 (2012).
14. Efficacy and safety of caspofungin in children: Systematic review and meta-analysis / M.T. Rosanova [et al.] // Arch Argent Pediatr 2016;114(4):305–312.
15. Національний канцер реєстр України [Електронний ресурс]. – Режим доступу: http://www.ncru.inf.ua/
16. Economic Evaluation of Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for Empiric Antifungal Treatment in Patients with Neutropenic Fever in Italy / W.B. Stam, F. Aversa, R.N. Kumar, J.P. Jansen. – Value in health. V.11, Nov.5, 2008.
17. A cost-effectiveness analysis of caspofungin vs. liposomal amphotericin B for treatment of suspected fungal infections in the UK / K. Bruynesteyn [et al.] // European Journal of Haematology. – 2007.
18. Economic impact of caspofungin as compared with liposomal amphotericin B for empirical therapy in febrile neutropenia in Australia / D. Al-Badriyeh, D. Liew, K. Stewart, D.C. Kong // Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2009) 63, 1276–1285.
19. Economic Evaluation of Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for Empiric Antifungal Treatment in Patients with Neutropenic Fever in Italy / W.B. Stam, F. Aversa, R.N. Kumar, J.P. Jansen // Value Health. – 2008 Sep-Oct;11(5):830–41.
20. A cost-effectiveness analysis of caspofungin vs. liposomal amphotericin B for treatment of suspected fungal infections in the UK / K. Bruynesteyn [et al.] // European Journal of Haematology ISSN 0902–4441.
21. Fourth European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL-4): guidelines for diagnosis, prevention, and treatment of invasive fungal diseases in paediatric patients with cancer or allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation / A.H. Groll [et al.] // The Lancet Oncology 15, e327–e340 (2014).
    

    ---

    [1]Зареєстрована торгова марка MERCK & CO., Inc., Kenilwort, N.J., U.S.A.

Фармакоекономічна оцінка застосування фулвестранту порівняно із хіміотерапією для лікування хворих на місцевопрогресуючий або метастатичний ER (+) HER2 (–) рак молочної залози з рецидивом або прогресуванням у постменопаузальний період, після застосування першої лінії гормональної терапії (антиестрогенів та інгібіторів ароматази) і за відсутності вісцерального кризу

---

М.А. Арістов1, к. м. н., О.Я. Міщенко2, д-р фарм. н., В.Ю. Адонкіна2, к. фарм. н., О.М. Стецюк1
1ТОВ «Академія оцінки технологій охорони здоров’я України»
2Інститут підвищення кваліфікації спеціалістів фармації Національного фармацевтичного університету, м. Харків

---

Pharmacoeconomic evaluation of fulvestrant (500 mg once monthly) as compared with CMF chemotherapy (cyclophosphamide 600 mg/m2, methotrexate 40 mg/m2, fluorouracil 600 mg/m2) for locally advanced or metastatic ER (+) HER2 (-) breast cancer treatment in postmenopausal period in case of recurrence or progression after first line hormone therapy of antiestrogen and aromatase inhibitors and in case of absence of visceral crisis

---

M. Aristov1, MD, PhD, O. Mishchenko2, Pharm. D, V. Adonkina2, PhD, O. Stetsiuk1
1Academy of health technology assessment of Ukraine, LtD
2Institute of Pharmacy Professionals Qualification Improvement of the National University of Pharmacy

---

Summary

Use of fulvestrant an estrogen receptor antagonist is complicated by its high cost. Actual treatment practice of metastatic breast cancer in Ukraine is chemotherapy (ChT) including CMF regime (cyclophosphamide + methotrexate + fluorouracil).

Methods of research. Pharmacoeconomic evaluation of fulvestrant (500 mg once monthly) therapy versus CMF ChT was conducted. The cost-effectiveness analysis with time horizon of 1 year was used. Direct costs were taken into account with discount rate of 3% includes cost of medical products, cost of medical devices, adverse events (AEs) of 3-4 degree of severity (febrile neutropenia, diarrhea, vomiting). Additional calculation includes patients staying at hospital during basic therapy and AEs treatment. Indirect costs were not taken into account because all patients were at retirement age and GDP losses were insignificant. Prices for medicines and medical products are used in accordance with the data of the existing registers of wholesale prices. The cost of staying patients is determined by the official website of the private clinic «Boris». The cost of AEs treatment were calculated based on additional search strategy in Pubmed data base. The incremental cost-effectiveness ratio (ICER) for fulvistrant compared to CMF ChT was calculated according to the formula: total treatment costs (fulvestrant) — total treatment costs (CMF)/clinical efficacy (fulvestrant) — clinical efficacy (CMF). As a measure of the clinical efficacy the indicator of overall survival (OS) was used.

Results. The total direct cost of fulvestrant treatment is 217 906,54 UAH compare with 258 969,23 UAH CMF treatment. The overall survival of patients in fulvestrant treatment is 1,875 years, and CMF is 1,5 years. ICER = -109 497,84 UAH for one additional life year saved.

Conclusion. Fulvestrant treatment (500 mg once monthly) for locally advanced or metastatic ER (+) HER2 (-) breast cancer in postmenopausal women with recurrence or progression of the disease after the application of the first line of hormonal therapy (nonsteroid antiestrogenes and aromatase inhibitors) and in the absence of the visceral crisis is cost-effective therapy in compared with CMF ChT with clinical benefits.

Key words: fulvesrtant, CMF chemotherapy, breast cancer, cost-effectiveness.

Анотація

В Україні застосування фулвестранту — антагоніста естрогенових рецепторів — ускладнюється через його високу вартість, і дуже часто в реальній практиці за наявності показань до його застосування використовуються традиційні схеми хіміотерапії (ХТ), найчастіше — схема циклофосфамід + метотрексат + флуороурацил (ЦМФ).

Методи дослідження. Досліджувані схеми: фулвестрант (500 мг 1 раз/міс) порівняно із ХТ ЦМФ (циклофосфамід 600 мг/м2, метотрексат 40 мг/м2, флуороурацил 600 мг/м2).

Було застосовано фармакоекономічний метод аналізу «витрати–ефективність». Період дослідження — 1 рік. Враховували лише прямі витрати включно з коефіцієнтом дисконту 3%: вартість річного курсу лікування порівнюваними схемами; вартість виробів медичного призначення (ВМП), за допомогою яких виконують маніпуляції і введення препаратів; вартість лікування побічних реакцій (ПР): фебрильної нейтропенії (ФН) 3-4 ступеня важкості, гастроінтестинальних ПР 3-4 ступеня (діарея та блювота), а також вартість перебування хворих у стаціонарі протягом проведення основної терапії та лікування ПР. Непрямих витрат не враховували, оскільки вважали, що всі пацієнти пенсійного віку і втрати валового внутрішнього продукту (ВВП) є незначними. Ціни на лікарські засоби (ЛЗ) та ВМП використані відповідно до даних чинних реєстрів оптово-відпускних цін. Вартість перебування хворих у стаціонарі визначена за даними офіційного сайту приватної клініки «Борис». Витрати на терапію ПР та ведення пацієнтів у випадку їх виникнення розраховували з урахуванням їх частоти, що визначали за даними літератури.

Інкрементальний показник «витрати-ефективність» (ICER) при застосуванні фулвестранту порівняно з ХТ ЦМФ розраховували за формулою: загальні витрати на лікування (фулвестрант) — загальні витрати на лікування (ЦМФ)/клінічна ефективність (фулвестрант) — клінічна ефективність (ЦМФ). Як показник клінічної ефективності досліджуваних схем використовували показник загальної виживаності (ЗВ) (overall survival — OS).

Результати. Загальні витрати на застосування фулвестранту з урахуванням витрат на лікування ПР і перебування в клініці становили 217 906,54 грн., схеми ЦМФ — 258 969,23 грн. Загальна виживаність пацієнтів при застосуванні фулвестранту становить 1,875 року, а ЦМФ — 1,5 роки. ICER = -109 497,84 грн на один додатковий рік збереженого життя.

Висновок. Застосування фулвестранту (500 мг 1 раз на місяць) порівняно з ХТ ЦМФ (циклофосфамід 600 мг/м2, метотрексат 40 мг/м2, флуороурацил 600 мг/м2) для лікування жінок у постменопаузальний період, хворих на місцевопрогресуючий або метастатичний ER (+) HER2 (–) рак молочної залози (РМЗ) з рецидивом або прогресуванням після застосування першої лінії гормональної терапії (нестероїдних антагоністів естрогенів та інгібіторів ароматази) і за відсутності вісцерального кризу є клінічно обґрунтованим з точки зору частоти виникнення ПР та тривалості життя пацієнтів й економічно більш вигідним в умовах системи охорони здоров’я України.

Ключові слова: фулвестрант, хіміотерапія ЦМФ, рак молочної залози, аналіз витрати-ефективність.

Вступ

Рак молочної залози — найчастіше діагностований рак і головна причина смерті серед жінок з приблизно 1,7 млн випадків та 521,9 тис. смертей у світі станом на 2012 р. Це також найбільш часто діагностований рак у більшості країн світу (у 140 з 184) і на нього припадає 25% випадків раку та 15% випадків смерті від онкологічних захворювань жінок. Показник смертності від РМЗ у країнах з низьким і середнім рівнем доходів вищий, попри меншу захворюваність, але через пізню діагностику та обмежений доступ до лікування [1].

В основі принципів сучасного лікування метастатичного раку молочної залози (м-РМЗ) лежить індивідуальний підбір терапії з урахуванням біологічних особливостей пухлини. Головною метою лікування є досягнення ремісії захворювання та продовження її протягом максимально тривалого періоду. При цьому дуже важливим є збереження якості життя пацієнток [2].

Ендокринотерапія є терапією вибору для лікування гормонозалежного РМЗ. Ефективність її не поступається ефективності XT, а частота і ступінь важкості небажаних явищ (ПР) значно нижчі, ніж при XT. Сьогодні існує кілька груп препаратів, що впливають на гормональні рецептори: антиестрогени, інгібітори ароматази, агоністи рилізинг-фактора лютеінізуючого гормону, прогестини [3].

Фульвестрант є синтетичним селективним дизрегулятором естрогенових рецепторів (ЕР). На відміну від тамоксифену, якому властива часткова агоністична дія, та від інгібіторів ароматази, що зменшують кількість естрогену, доступного для клітин пухлини, фулвестрант конкурентно взаємодіє з ЕР і блокує їх [4]. Зазначене вище призводить до повного пригнічення проходження естрогенних сигналів через рецептори. Фулвестрант позбавлений перехресної резистентності з іншими препаратами ендокринотерапії [4, 5–7]. Це створює умови для широкого застосування фулвестранту у хворих з гормонозалежним РМЗ і відкриває можливості для більш тривалого контролю за захворюванням.

Естроген-рецептор позитивний РМЗ є чутливим до гормональної терапії, але в кінцевому підсумку розвивається резистентність. Перехід на інший тип ендокринної терапії, коли розвивається резистентність, може обійти цю проблему і відтермінувати потребу в цитотоксичній ХТ.

Показанням до застосування фулвестранту є місцевопрогресуючий або метастатичний ER (+) HER2 (–) РМЗ з рецидивом або прогресуванням у постменопаузальний період після застосування першої лінії гормональної терапії (антиестрогенів та інгібіторів ароматази). В Україні широке застосування фулвестранту ускладнюється його високою вартістю, і дуже часто в реальній практиці при наявності показань до його застосування використовуються традиційні схеми ХТ, найчастіше — схема ЦМФ [8].

Мета дослідження

Фармакоекономічна оцінка застосування фулвестранту (500 мг 1 раз на місяць) порівняно із режимом ХТ ЦМФ (циклофосфамід 600 мг/м2, метотрексат 40 мг/м2, флуороурацил 600 мг/м2) для лікування пацієнток у постменопаузальний період, хворих на місцевопрогресуючий або метастатичний ER (+) HER2 (–) РМЗ з рецидивом або прогресуванням після застосування першої лінії гормональної терапії (антиестрогенів та інгібіторів ароматази) і за відсутності вісцерального кризу.

Методи дослідження

Було використано метод фармакоекономічного аналізу «витрати-ефективність» [9]. Горизонт дослідження — 1 рік. Враховували тільки прямі витрати з урахуванням коефіцієнта дисконту 3%: вартість річного курсу лікування порівнюваними схемами; вартість ВМП та додаткових засобів (ДЗ), за допомогою яких виконують маніпуляції і введення препаратів; вартість лікування ПР ФН 3-4 ступеня важкості, гастроінтестинальних ПР 3-4 ступеня (діареї та блювоти), а також вартість перебування хворих у стаціонарі протягом проведення основної терапії та лікування ПР. Непрямі витрати не враховували, оскільки вважали, що всі пацієнти пенсійного віку і втрати ВВП є незначними. При проведенні фармакоекономічної оцінки враховували наявність препаратів у Національному переліку основних лікарських засобів та у реєстрі оптово-відпускних цін на момент проведення аналізу, оскільки було зроблено припущення, що закупівля ЛЗ відбуватиметься за бюджетні кошти [10, 11]. Вартість перебування хворих у стаціонарі визначена за даними офіційного сайту приватної клініки «Борис» [12]. Витрати на терапію ПР та ведення пацієнтів у випадку їх виникнення розраховували з урахуванням частоти випадків, що визначали за даними проведеної пошукової стратегії у базі даних Pabmed.

Інкрементальний показник «витрати-ефективність» при застосуванні фулвестранту порівняно з ХТ ЦМФ розраховували за формулою: загальні витрати на лікування (фулвестрант) — загальні витрати на лікування (ЦМФ)/клінічна ефективність (фулвестрант) — клінічна ефективність (ЦМФ). Як показник клінічної ефективності досліджуваних схем використовували показник OS.

Результати дослідження

Розрахунок вартості річного курсу лікування фулвестрантом хворих на місцевопрогресуючий або метастатичний ER (+) HER2 (–) РМЗ

У переліку оптово-відпускних цін фулвестрант (Фазлодекс, Астра Зенека ЮК Лімітед, Великобританія) наведений лише в одній дозі 250 мг/5 мл № 2 вартістю 15 791,96 грн [11]. Виходячи з мети дослідження, для фармакотерапії хворих на місцевопрогресуючий/метастатичний (МПр/М) ER (+) HER2 (–) РМЗ необхідно використати 2 ампули ЛЗ по 250 мг, щоб отримати необхідну дозу. На річний курс терапії потрібні 13 доз фулвестранту по 500 мг кожна (табл. 1).

Під час розрахунку загальної вартості терапії фулвестрантом враховували вартість ВМП та ДЗ, за допомогою яких виконують маніпуляції і парентеральне введення ЛЗ: рукавичок медичних латексних стерильних, маски медичної, вати, шприців, систем для переливання крові, що становило 108,94 грн на 13 курсів лікування.

Розрахунок вартості лікування ПР при застосуванні фулвестранту

За даними наукової літератури, при застосуванні фулвестранту приблизно в 1% хворих розвивається ФН або нейтропенія 4 ступеня важкості, також відомі гастроінтестинальні ПР: блювота та діарея [13]. Тому було доцільним враховувати витрати на фармакотерапію ПР.

Відповідно до клінічних рекомендацій лікування ФН, пацієнти мають отримувати гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) — глікопротеїн, який регулює утворення функціонально активних нейтрофілів та їх вихід у кров із кісткового мозку. Вже у перші 24 год після введення ЛЗ значно збільшується число нейтрофілів у периферичній крові із невеликим підвищенням числа моноцитів. Лікування або профілактику важких інфекційних ускладнень при ФН проводять за допомогою парентерального введення карбопенемів і протигрибкових ЛЗ. До протоколу лікування включено глюкокортикоїди (дексаметазон) та β-лактамні антибіотики, зокрема меропенем [14]. Витрати на фармакотерапію ФН разом з вартістю ВМП і ДЗ, за допомогою яких виконують парентеральне введення препаратів, на 1 хворого на рік становлять 7725,24 грн.

З метою визначення частоти випадків гастроінтестинальних ПР (діареї та блювоти 3–4 ступеня) при лікуванні фулвестрантом провели пошук та аналіз релевантних літературних джерел, в результаті чого було відібрано дослідження PALOMA [13]. Згідно з даними цього дослідження, частота випадків виникнення діареї та блювоти 3 ступеня важкості при лікуванні фулвестрантом становить 1% [13]. Було визначено, що витрати на фармакотерапію гастроінтестинальних ПР разом з вартістю ВМП і ДЗ, за допомогою яких виконують маніпуляції та парентеральне введення ЛЗ, з урахуванням імовірності виникнення на 1 хворого становили 271,87 грн.

Вартість перебування хворого у стаціонарі протягом проведення терапії фулвестрантом

Згідно з інформацією з офіційного сайту приватної клініки «Борис», вартість перебування хворих у стаціонарі протягом проведення терапії (1 год) становить 148 грн, протягом 1 доби (при лікуванні ПР) — 3340 грн [12].

Показники загальної вартості лікування пацієнтів фулвестрантом протягом одного року (13 курсів) наведено в табл. 2.

Розрахунок вартості річного курсу лікування МПр/М ER (+) HER2 (–) РМЗ за схемою ЦМФ (циклофосфамід 600 мг/м2, метотрексат 40 мг/м2, 5-фторурацил 600 мг/м2)

Із хіміотерапевтичних ЛЗ до першого видання Національного переліку основних ЛЗ були включені: циклофосфамід у дозі 500 мг 1 флакон, метотрексат 50 мг і фтороурацил у дозі 250 мг (табл. 3).

Для отримання необхідної дози циклофосфаміду (1038 мг) необхідно взяти 3 флакони по 500 мг, тобто вартість курсової дози циклофосфаміду становить 1377,39 грн (459,13×3).

Для отримання необхідної дози метотрексату (69,2 мг) необхідно 2 флакони по 2 мл (25 мг/мл), а їх вартість становитиме 195,76 грн (97,98×2). Для отримання необхідної дози 5-фторурацилу (1038 мг) необхідно 2 флакони по 10 мл (50 мг/мл) за ціною 238,93 грн, тобто вартість становить 477,86 грн (238,93 × 2).

Відомо, що при непереносимості ХТ, дозу ЛЗ знижують до 80%, що й було враховано під час розрахунку витрат.

Вартість 12 курсів лікування хворих на МПр/МER (+) HER2 (–) РМЗ за схемою ХТ ЦМФ наведено в табл. 4.

Під час проведення ХМ ЦМФ необхідною є терапія супроводу для запобігання розвитку ПР, вартість якої наведена в табл. 5.

Розрахунок витрат на фармакотерапію ПР за схемою ЦМФ

Відомо, що ХТ онкозахворювань і, зокрема РМЗ, супроводжується розвитком низки ПР, які потребують додаткової фармакотерапії. Найбільш загрозливими ПР при застосуванні ХТ є нейтропенія та наступні інфекційні ускладнення, важкість яких залежить від схеми, інтенсивності та дози ХТ, наявності в анамнезі пацієнта променевої або цитотоксичної терапії, супутніх захворювань. Найбільш серйозною ПР при застосуванні ХТ, що потребує фармакотерапії, є нейтропенія, зокрема ФН і нейтропенія 3-4 ступеня важкості, що потребують лікування з використанням колонієстимулюючих факторів росту. В умовах нейтропенії зазвичай приєднується бактеріальна і грибкова інфекції, що також потребує фармакотерапії антибіотиками широкого спектра дії (меропенемом) та системними протигрибковими засобами (амфотерицин В).

Було проведено аналіз наукової літератури у базі PubMed щодо застосування режиму ХТ ЦМФ. Пошукову стратегію здійснювали за ключовими словами: breast cancer, metastatic breast cancer, chemotherapy, effectiveness, adverse events, overall survival, time to progression. З 40 абстрактів були відібрані 6 повних публікацій з відомостями про ФН/нейтропенію 3–4 ступеня, діарею та блювоту 3–4 ступеня при застосуванні ХТ ЦМФ (табл. 6).

Розрахунок витрат на лікування ФН, діареї та блювоти при застосуванні схеми ЦМФ

Фебрильна нейтропенія призводить до подовження терміну перебування в стаціонарі, збільшення витрат на лікування, а також до зниження якості життя пацієнтів [21]. Витрати на фармакотерапію ФН та гастроінтестинальних ПР (діареї та блювоти) при застосуванні схеми ЦМФ, а також вартість ВМП і ДЗ, за допомогою яких виконують маніпуляції та парентеральне введення ЛЗ для лікування ПР були розраховані аналогічним способом як і для схеми лікування фулвестрантом.

Вартість перебування хворих у стаціонарі при проведенні ХТ ЦМФ

За основу розрахунку було використано вартість перебування пацієнта у приватній клініці «Борис»: 1 час — 148 грн, 1 доба — 3340 грн. Припустили, що режим ведення ХТ ЦМФ разом з препаратами супроводу буде тривати упродовж 3 год, а лікування ФН потребує перебування у стаціонарі протягом 14 діб [12]. Вартість перебування у стаціонарі для проведення ХТ становить 5328 грн (148 грн × 12 курсів × 3 год). Вартість перебування пацієнта у стаціонарі протягом лікування нейтропенії/ФН з урахуванням імовірності події становить 60 600,96 грн (3340 грн × 14 діб × 12 курсів × 0,108).

Вартість перебування пацієнта у клініці під час лікування діареї з урахуванням імовірності події та лікувальних засобів (інфузійна терапія, лоперамід, антибіотики, октреотид) становить 29 739,36 грн (3340 грн × 7 діб × 12 курсів × 0,106). Вартість перебування пацієнта у клініці протягом лікування блювоти (інфузійна терапія, тропістрон) з урахуванням імовірності події становить 7238,45 грн (3340 грн × 7 діб × 12 курсів × 0,0258).

Загальні витрати на фармакотерапію хворих на МПр/М ER (+) HER2 (–) РМЗ з використанням схеми ЦМФ наведені в табл. 7.

Порівняння структури витрат для досліджуваних схем терапії МПр/М ER (+) HER2 (–) РМЗ свідчить, що при застосуванні фулвестранту 92% витрат припадає на основну терапію (вартість фулвестранту) (рисунок). У структурі витрат на застосування ХТ ЦМФ витрати на основну схему становлять лише 12%, а 88% вартості — витрати на терапію супроводу, ПР та перебування в стаціонарі.

Визначення ICER при застосуванні фулвестранту порівняно зі схемою ХТ ЦМФ

Згідно з дослідженням Stockler [15] встановлено, що загальна виживаність при застосуванні ЦМФ становить у середньому 18 міс., тобто 1,5 року (табл. 8). Згідно з оцінкою [22] застосування фулвестранту 500 мг при м-РМЗ ЗВ становить 22,5 місяця, тобто 1,875 року.

Інкрементальний показник витрати-ефективність при застосуванні фулвестранту порівняно зі схемою ХТ ЦМФ становить -109 497,84 грн на один додатковий рік збереженого життя пацієнта.

Обговорення

Показники витрат на основні схеми терапії фулвестрантом і ЦМФ дуже відрізняються: 205 295,48 грн для фулвестранту (див. табл. 1) і 24 612,12 грн для схеми ЦМФ (див. табл. 3). Проте загалом схема лікування фулвестрантом є більш ефективною і більш безпечною (частота виникнення ПР (ФН/нейтропенії 3-4 ступеня важкості та блювоти і діареї 3-4 ступеня важкості) становить 1% відповідно, порівняно з 10,8; 2,58 та 10,6% при застосуванні схеми ЦМФ). Порівняння структури витрат (див. рисунок) для досліджуваних схем терапії м-РМЗ свідчить, що при застосуванні фулвестранту 92% витрат припадає на основну терапію (вартість фулвестранту). У структурі витрат на застосування ХТ ЦМФ витрати на основну схему становлять лише 12%, а 88% вартості становлять витрати на терапію супроводу, ПР та перебування в стаціонарі з причини їх виникнення, тобто більшість коштів витрачається не на основну схему лікування, а на корекцію ПР, які значно знижують якість життя пацієнтів [23–25]. З урахуванням вартості лікування ПР та витрат на перебування в клініці, а також значні витрати на терапію супроводу ХТ, завданням якої є профілактика виникнення ПР, схема ХТ ЦМФ є більш витратною.

Результати проведеного фармакоекономічного аналізу свідчать, що застосування фулвестранту порівняно з ХТ ЦМФ є менш витратним на 41 061,69 грн, при цьому сприяє подовженню ЗВ пацієнтів на 0,375 року (4,5 місяця) і економії коштів у розмірі 109 497,84 грн на один додатковий рік збереженого життя пацієнта.

Таким чином, в умовах системи охорони здоров’я України застосування фулвестранту (500 мг 1 раз на місяць) порівняно зі схемою ХТ ЦМФ (циклофосфамід 600 мг/м2, метотрексат 40 мг/м2, фторурацил 600 мг/м2) для лікування хворих на місцевопрогресуючий або ER (+) HER2 (–) м-РМЗ з рецидивом або прогресуванням у постменопаузальний період після застосування першої лінії гормональної терапії (антиестрогенів та інгібіторів ароматази) і за відсутності вісцерального кризу є домінантним — менш витратним і більш ефективним.

Висновок

Застосування фулвестранту (500 мг 1 раз на місяць) порівняно з ХТ ЦМФ (циклофосфамід 600 мг/м2, метотрексат 40 мг/м2, фторурацил 600 мг/м2) у лікуванні хворих на місцевопрогресуючий чи ER (+) HER2 (–) м-РМЗ з рецидивом або прогресуванням у постменопаузальний період після застосування першої лінії гормональної терапії (нестероїдних антагоністів естрогенів та інгібіторів ароматази) і за відсутності вісцерального кризу є клінічно обґрунтованим з точки зору частоти виникнення ПР і тривалості життя пацієнтів та є економічно більш вигідним.

Література

1. Economic burden of cancer across the European Union: a population-based cost analysis / R. Luengo-Fernandez // Lancet Oncol.– 2013.
2. Chunga C.T. Goals and Objectives in the Management of Metastatic Breast Cancer / C.T. Chunga, W.C. Robert // The Oncologist December. – 2003. – V. 8. –№. 6. – P. 514–520.
3. Красильникова С.Ю. Опыт применения препарата Фулвестрант (Фазлодекс) в лечении метастатического рака молочной железы / С.Ю. Красильникова, В.В. Петкау // Уральский медицинский журнал. – 2015. – № 7.– С. 48–50.
4. Lynn J. Fulvestrant (Faslodex) — a new hormonal treatment for advanced breast cancer / J. Lynn // Eur J Oncol Nurs. – 2004;8 Suppl 2:– Р. 83-8.
5. 33rd European Society for Medical Oncology (ESMO) Congress http://www.medscape.com/viewarticle/580780
6. 35rd European Society for Medical Oncology (ESMO) Congress http://www.medscape.com/viewcollection/31769
7. Improving the quality of life during chemotherapy for advanced breast cancer. A comparison of intermittent and continuous treatment strategies / A. Coates [et al.]. // N. Engl. J. Med. 317(24). – 1490–1495 (1987).
8. Міщенко О.Я. Результати частотного аналізу призначень лікарських засобів хворим на рак молочної залози / О.Я. Міщенко, В.Ю. Адонкіна // Фармакоекономіка в Україні: стан та перспективи розвитку: тез. доп. дев’ятій наук.-практ. інтернет-конф. м. Харків, 23 березня 2017р. – 2017. – С. 247.
9. Фармакоекономіка: Навчальний посібник для студентів вузів /Л.В. Яковлєва [та ін.] / За ред. Л.В. Яковлєвої. – Вінниця: Нова Книга, 2009. – 208 с.
10. Реєстр оптово-відпускних цін на вироби медичного призначення станом на 21.12.2016 [Електронний ресурс]. – Режим доступу: http://www.moz.gov.ua/ua/portal/mtph_register_prices_products.
11. Реєстр оптово-відпускних цін на лікарські засоби. [Електронний ресурс]. – Режим доступу: http://www.moz.gov.ua/ua/portal/mtph_register_prices_drugs/.
12. Перелік послуг клініки «Борис». [Електронний ресурс]. – Режим доступу: http://www.boris.kiev.ua/images/my/BorisPrice.pdf
13. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial / M. Cristofanilli [et al.] // Lancet Oncol. – V. 17, No.4. – P. 425–439.
14. Clinical Practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America / A.G. Freifeld [et al.] // Clin Infect Dis. 2011. – Feb 15; 52(4):427–31.
15. Stockler M.R. Harvey Capecitabine Versus Classical Cyclophosphamide, Methotrexate, and Fluorouracil As First-Line Chemotherapy for Advanced Breast Cancer / M.R. Stockler, J. Vernon // Journal of clinical oncology. – V 29, № 34. – Р. 4498–504.
16. Moderate neutropenia with adjuvant CMF confers improved survival in early breast cancer / D.A. Cameron, C. Massie, G. Kerr, R.C.F. Leonard //Br J Cancer . – V.89(10); 2003, Nov 17.
17. Tamoxifen and chemotherapy for axillary node-negative, estrogen receptor-negative breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-23 J / B. Fisher [et al.] // Clin. Oncol. – 2001. – Feb 15;19(4):931-42.
18. A randomised factorial trial of sequential doxorubicin and CMF vs CMF and chemotherapy alone vs chemotherapy followed by goserelin plus tamoxifen as adjuvant treatment of node-positive breast cancer / De Placido S. [et al.] //  Br J Cancer. – 2005, Feb 14;92(3):467–74.
19. ”Classical” CMF versus a 3-weekly intravenous CMF schedule in postmenopausal patients with advanced breast cancer. An EORTC Breast Cancer Cooperative Group Phase III Trial (10808). / E. Engelsman [et al.] // Eur J Cancer 27: 966–970.
20. Adjuvant dose-dense sequential chemotherapy with epirubicin, CMF, and weekly docetaxel is feasible and safe in patients with operable breast cancer / G. Fountzilas. [et al.] // Med Oncol. – 2006;23(4):479–88.
21. National Comprehensive Cancer Network: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer. Fort Washington, PA, National Comprehensive Cancer Network, 2010, version 2.
22. Vergote I. Fulvestrant, a new treatment option for advanced breast cancer: tolerability versus existing agents /I. Vergote, P. Abram // Annals of Oncology. – V. 17. – I. 2, 1 February 2006. – P. 200–204.
23. Fulvestrant for the treatment of locally advanced or metastatic breast cancer / N. Fleeman [et al.] // Single Technology Appraisal. – 2012.
24. Quality of life in women with breast cancer undergoing chemotherapy / Sâmya Aguiar Lôbo [et al.] // Acta Paul Enferm. – 2014; 27(6):554–9.
25. The Impact of Outpatient Chemotherapy Related Adverse Events on the Quality of Life of Breast Cancer Patients / Tomoya Tachi [et al.]. PLOS ONE DOI:10.1371/journal.pone.0124169 April 27, 2015.

 

Економічний аналіз профілактичного лікування інвазивних грибкових інфекцій із застосуванням посаконазолу у пацієнтів віком старше 12 років з гострим мієлоїдним лейкозом або мієлодиспластичним синдромом порівняно із застосуванням ітраконазолу та вориконазолу

---

М.А. Арістов, к. м. н., О.М. Стецюк,
ТОВ «Академія оцінки технологій охорони здоров’я України», м. Київ

---

Economic evaluation of posaconazole prophylactic treatment invasive fungal infections of patients 12 years and older with acute myeloid syndrome and myelodysplasia syndrome in compare with itraconazole and voriconazole treatment

---

M. Aristov MD, PhD, O. Stetsiuk,
Academy of health technology assessment of Ukraine, Ltd

---

Summary

Pharmacoeconomic evaluation and budget impact analysis of posaconazole prophylactic treatment invasive fungal infection in patients with myeloid leukemia and myelodysplasia syndrome were performed. Different scenarios of posaconazole treatment were developed in case of first line inefficiency of itraconazole or fluconazole. Quantity of patients with myeloid leukemia and myelodysplasia syndrome needed to treat with pasaconazole were calculated. Sensitive analysis in case of higher or lower efficacy of posacanasole was done in line with two scenarios.

Key words: posaconazole, myeloid leukemia, myelodysplasia syndrome, itraconazole fluconazole.

Статтю написано за результатами оцінки технології охорони здоров’я профілактичного лікування інвазивних грибкових інфекцій із застосуванням посаконазолу у пацієнтів віком старше 12 років з гострим мієлоїдним лейкозом або мієлодиспластичним синдромом порівняно із застосуванням ітраконазолу та вориконазолу, яка була виконана ТОВ «Академія оцінки технологій охорони здоров’я України».

Анотація

Проведено фармакологічний аналіз і розглянуто вплив на бюджет застосування посаконазолу як профілактичного лікування інвазивних грибкових інфекцій (ІГІ) у пацієнтів з гострим мієлоїдним лейкозом або мієлодиспластичним синдромом. Розроблено сценарії лікування посаконазолом у разі неефективності першої лінії профілактичної терапії ітраконазолом або флюконазолом. Зроблено розрахунок кількості пацієнтів в Україні, яким необхідно застосування посаконазолу при гострому мієлоїдному лейкозі або мієлодиспластичному синдромі. Проведено аналіз чутливості при застосуванні посаконазолу з урахуванням ймовірного зниження чи підвищення його ефективності застосування у клінічній практиці при розвитку обох досліджуваних сценаріїв.

Ключові слова: посаконазол, мієлоїдна лейкемія, мієлодиспластичний синдром, ітраконазол, флюконазол.

Вступ

Високодозова хіміотерапія (ХТ) онкогематологічних захворювань спричиняє занадто високий ризик розвитку інфекційних грибкових ускладнень. Як пухлинний процес, так і специфічна терапія призводять до порушень різних ланцюгів імунної відповіді пацієнта («імуноскомпроментовані пацієнти»). Одним з важливих шляхів лікувальної тактики є проведення мікробіологічної ідентифікації збудника грибкової інфекції та визначення чутливості до протигрибкових препаратів. На жаль ця тактика у реальних клінічних умовах займає багато часу і в умовах загрози виникнення ускладнень, особливо фебрильної нейтропенії (ФН), потребує профілактичного застосування препаратів.

На сьогодні протигрибкові лікарські засоби (ЛЗ) поділені за анатомо-терапевтичною класифікацією та способом лікувального застосування — профілактичне введення або лікування вже існуючої грибкової інфекції. В роботі було оцінене призначення одного із сучасних протигрибкових препаратів — посаконазолу в якості другої лінії профілактичної терапії після неефективності ітраконазолу або флуконазолу.

Матеріали

Однією із центральних проблем у наданні повноцінної допомоги хворим на злоякісні ураження кровотворної системи є виникнення ФН [1, 2]. Емпіричне призначення антибактеріальної терапії з приводу лихоманки у хворих з ФН є стандартом лікування протягом кількох десятків років. Проте існують дискусії щодо вибору антибактеріального препарату, збудників грибкової інфекції та часу призначення протигрибкової терапії.

Тривала лихоманка нез’ясованого походження чи її відновлення у пацієнтів з нейтропенією, незважаючи на використання антибіотиків широкого спектра дії, асоціюється із розвитком ІГІ. Грибкова інфекція виявляється усе частіше, особливо коли нейтропенія є тривалою.

Гриби роду Candida та Aspergillus найбільш часто виявляються серед збудників ІГІ у хворих на гематологічну патологію. Розповсюдженість інвазивного кандидозу серед пацієнтів з гострими лейкозами сягає 15–20% [3]. У спектрі збудників мікозів Aspergillus є наступними за поширеністю грибами після Candida. Частота розвитку інвазивного аспергильозу у хворих на гострий лейкоз фіксується на рівні 10% [4].

Доступні на сьогодні триазоли для системної терапії діляться на дві групи: першої (флуконазол та ітраконазол) і другої генерації (вориконазол, посаконазол та ісавуконазол). Хоча ці ЛЗ демонструють ідентичний механізм дії, кожен з них має відмінну від інших протигрибкову активність, ефективність, особливості фармакокінетики та профіль безпеки, що зумовлює особливості терапевтичного використання кожного ЛЗ [5, 6].

У цій роботі було проаналізовано вітчизняні й міжнародні клінічні рекомендації профілактичного застосування протигрибкової терапії у пацієнтів високого ризику (Європейська асоціація з інфекцій при лейкеміях — European Conference on Infections in Leukemia update ECIL 3 2011 р., ECIL 4 2014 р., Національна комплексна онкологічна мережа США — National Comprehensive Cancer Network або NCCN 2012, 2016 рр., Американське товариство фахівців з інфекційних хвороб — Infectious Diseases Society of America або IDSA 2011 р., Американське товариство трансплантації крові та кісткового мозку — American Society for Blood and Marrow Transplantation або ASBMT 2009 р., Європейське товариство медичної онкології — European Society for Medical Oncology або ESMO 2016 р., Американське товариство клінічної онкології — American Society of Clinical Oncology або ASCO, МОЗ Республіки Білорусь).

Посаконазол вважається хорошим протигрибковим препаратом, який довів свою ефективність у профілактиці ІГІ, лікуванні орофарингеального кандидозу та як терапія порятунку при рефрактерній грибковій інфекції. Загалом посаконазол має сприятливий профіль безпеки і хорошу толерантність. Однак ефективність перорального застосування суспензії має широку варіабельність, що зумовлене особливостями абсорбування препарату. Системна біодоступність п/о суспензії може бути поліпшена шляхом поділу добової дози на кілька застосувань, прийому препарату разом із жирною їжею, запиванням кислими газованими напоями. Біодоступність п/о суспензії знижується при одночасному прийомі інгібіторів протонної помпи та ЛЗ, які стимулюють перистальтику шлунка. Біодоступність посаконазолу також знижує діарея та запалення слизової оболонки шлунково-кишкового тракту.

Останнім часом була ухвалена таблетована форма сповільненого вивільнення, яка потребує лише одноразового застосування. Біодоступність цього ЛЗ не залежить від вживання їжі, кислотності шлунка та його моторики; препарат є новим етапом у профілактиці ІГІ. Досягнення стабільної вищої концентрації препарату у плазмі надало таблетованій формі сповільненого вивільнення перевагу як під час лікування, так і під час профілактики ІГІ.

Для проведення фармакоекономічного аналізу нами було розроблено і здійснено пошукову стратегію рандомізованих клінічних випробувань з профілактичного лікування ІГІ у пацієнтів віком старше 12 років з гострою мієлобластною лейкемією (ГМЛ) або мієлодиспластичним синдромом (МДС), та проведено пошук клінічних досліджень у медичних базах Cochrane і PubMed. Модель застосування посаконазолу включала припущення того, що посаконазол призначають для профілактики ІГІ після неефективності першої лінії терапії протигрибковими препаратами, тобто як терапію резерву. У цьому випадку ми не використовували препаратів порівняння, а модель профілактики ІГІ побудована за безальтернативною схемою. Оскільки в інструкціях для медичного застосування посаконазолу, вориконазолу та ітраконазолу є показання для профілактики ІГІ, а у решти протигрибкових ЛЗ зазначене лише лікування грибкових інфекцій, ця стратегія визначена як пріоритетна. Для пошуку рандомізованих і нерандомізованих клінічних досліджень нами були застосовані фільтри «clinical trials» і «randomized controlled trial».

Результати роботи

У результаті пошуку прямих порівняльних досліджень застосування посаконазолу порівняно з іншими протигрибковими ЛЗ, які використовують для профілактики ІГІ у пацієнтів з онкогематологічними захворюваннями, були знайдені 23 публікації у базі PubMed і 25 статей в базі Cochrane (рисунок).

Було оцінено потужність відібраних клінічних досліджень і виключено одне дослідження з меншою потужністю і достовірністю — ретроспективне — та одне обсерваційне. У подальшому аналізі були використані дані двох досліджень. Було проведено аналіз методологічної якості цих досліджень за шкалою Jadad і виявлено, що відібрані клінічні дослідження характеризуються загалом середнім рівнем методологічної якості (2 із 5 балів). Результат аналізу клінічної ефективності у дослідженні Корнелі, 2007 р. [7] виявив, що у групах посаконазолу, флуконазолу та ітраконазолу абсолютний ризик (АР) виникнення ІГІ становив відповідно 0,02; 0,08 і 0,1. При цьому значення Р<0,001, що свідчить про статистичну потужність тесту. Фазу лікування визначали як період від рандомізації до 7 діб після останньої дози досліджуваного препарату, який вводили упродовж останнього циклу ХТ.

У дослідженні Шен, 2013 р. [8], у групах посаконазолу і флуконазолу АР виникнення ІГІ становив відповідно 0,03 і 0,09. Для визначення потужності тесту було застосовано статистичний аналіз не меншої ефективності чи еквівалентності. Часові рамки дослідження були визначені від моменту рандомізації учасників до 12 тиж (84 доби) плюс 7 діб. У наступному етапі з метою узагальнення даних і побудови дерева рішень було об’єднано результати клінічних досліджень Корнелі, 2007 р. і Шен, 2013 р. Для підвищення точності результатів досліджень було застосовано метааналітичний метод фіксованих ефектів розрахунку загальної ефективності посаконазолу і флуконазолу (табл. 1, 2).

За результатами проведеного метааналізу загальний показник ефективності посаконазолу як профілактичне лікування ІГІ у пацієнтів з ГМЛ або МДС становив 97,4% (ДІ 95% 0,88; 1,07).

За результатами проведеного метааналізу загальний показник ефективності флуконазолу як профілактичного лікування ІГІ у пацієнтів з ГМЛ або МДС становив 91,6% (ДІ 95% 0,81; 1,02) (див. табл. 1, 2).

Ефективність застосування ітраконазолу як профілактичного лікування ІГІ у пацієнтів з ГМЛ або МДС була визначена у дослідженні Корнелі 2007 р. і становила 89,7% (Р<0,001). Для визначення економічної доцільності застосування посаконазолу як профілактичного лікування ІГІ у пацієнтів віком старше 12 років з ГМЛ або МДС був застосований метод аналізу загальної вартості захворювання («cost of illness»). Вибір методу аналізу витрат зумовлений стратегією застосування посаконазолу як безальтернативної технології після неефективної профілактики іншими протигрибковими ЛЗ.

За даними гематологічного довідника статистичних даних, який публікує Львівський інститут патології крові, станом на 01.01.2017 р. кількість випадків ГМЛ за 2016 р. становила 586. Враховуючи дані щодо кількості дорослих хворих на ГМЛ і МДС в Україні, клінічні рекомендації про застосування профілактичного лікування ІГІ у таких пацієнтів, а також поширену практику щодо застосування протигрибкових ЛЗ у цієї категорії хворих в Україні, було побудоване дерево рішень для варіантів застосування посаконазолу у зазначених пацієнтів для профілактичного лікування. Нами було зроблено кілька припущень:

1. Модель містила припущення, що посаконазол призначають для профілактики ІГІ після неефективності першої лінії терапії протигрибковими препаратами як терапію резерву. В цьому випадку ми не використовували препаратів порівняння, а модель профілактики ІГІ вибудована за схемою безальтернативності.

2. З огляду на відсутність офіційної статистики щодо захворюваності на ГМЛ і МДС у пацієнтів віком старше 12 років у моделі використовували наявні дані щодо захворюваності на ГМЛ і МДС у дорослих пацієнтів (віком старше 18 років).

3. Пацієнти потребують профілактичного лікування ІГІ при кожному блоці ХТ уже через 24 год після останньої дози антрацикліну, або у перший день ХТ для хворих, які не отримують схеми ХТ на основі антрацикліну.

4. Після призначення пацієнти отримують 2 блоки ХТ для індукції ремісії і 3 блоки для консолідації ремісії.

5. Було змодельовано два сценарії: один (сценарій 1) — за умови застосування ітраконазолу у першій лінії профілактичного лікування ІГІ, другий (сценарій 2) — за умови застосування флуконазолу. Ітраконазол (у формі п/о розчину) та флуконазол (у формі розчину для п/о застосування) широко використовують у клінічній практиці протягом багатьох років і ЛЗ мають відповідні показання в інструкції для медичного застосування в Україні. Наразі флуконазол у формі розчину для п/о застосування (50 мг/5 мл) внесено до Національного переліку основних лікарських засобів.

6. З моделі виключили пацієнтів із відповіддю на профілактичне застосування ітраконазолу, хворих, у яких посаконазол потенційно може виявитись неефективним, та осіб, які не доживають до закінчення повного курсу ХТ.

7. Загальна кількість пацієнто-курсів профілактичного застосування посаконазолу при неефективності ітраконазолу у пацієнтів віком старше 12 років з ГМЛ або МДС до моменту закінчення повного курсу ХТ становить 165 пацієнто-курсів.

8. Загальна кількість пацієнто-курсів профілактичного застосування посаконазолу при ІГІ при неефективності флуконазолу у пацієнтів віком старше 12 років з ГМЛ або МДС до моменту закінчення повного курсу ХТ становить 133 пацієнто-курсів.

Ефективність ітраконазолу при його застосуванні для профілактичного лікування ІГІ за результатами проведеного клінічного аналізу становить 0,897. При неефективній профілактиці ІГІ, тобто при виявленні підтвердженої чи ймовірної ІГІ протягом ХТ, пацієнт буде отримувати протигрибкові ЛЗ як емпіричну чи преемптивну терапію. Отже, при застосуванні другого і наступних блоків ХТ доцільним є призначення посаконазолу, який має сприятливий фармакологічний профіль і розширений спектр активності. Згідно з даними канцер-реєстру, середній відсоток смертності при лейкозах у дорослих пацієнтів становить 59,3% на рік, відповідно протягом 6 міс (до закінчення блоків консолідації ремісії ХТ) цей показник становитиме 29,6% [9].

Згідно з даними проведеного метааналізу, загальна ефективність посаконазолу при профілактиці ІГІ у визначеної популяції пацієнтів становить 0,974 (95% ДІ 0,88; 1,07). Проведений метааналіз визначив ефективність застосування флуконазолу як профілактичного лікування ІГІ у відповідної категорії хворих. Такий об’єднаний показник ефективності становив 0,916.

При визначенні прямих витрат на застосування посаконазолу ми підрахували тривалість застосування препарату протягом ФН, його вартість, застосування медичних виробів та лікування побічних реакцій. Загальна вартість у сценарії 1 становила 5 509 994,3 грн, а у сценарії 2 — 4 441 389,37 грн. Відповідно коефіцієнт «витрати-ефективність» при профілактичному застосуванні посаконазолу у разі неефективності ітраконазолу становить 134 390,11 грн, а при неефективності флуконазолу — 134 587,56 грн. Розрахунки вартості профілактики ІГІ на всю когорту пацієнтів при різних сценаріях наведені у табл. 3.

Було проведено аналіз чутливості з урахуванням ефективності посаконазолу в межах 95% ДІ 0,974 (95% ДІ 0,879; 1,068). Виявлено, що зниження ефективності посаконазолу до 87,9% при сценарії 1 (неефективність ітраконазолу) призводить до загальних витрат на застосування посаконазолу у визначеної категорії хворих у сумі 5 109 267,47 грн. При максимальній ефективності посаконазолу загальні витрати на лікування пацієнтів можуть становити 5 610 176,04 грн.

Для сценарію 2 (неефективність флуконазолу) ймовірне зниження ефективності посаконазолу до 87,9% призведе до зменшення витрат на профілактику ІГІ, які становитимуть 4 140 844,22 грн. При імовірній максимальній ефективності посаконазолу загальні витрати на профілактичне лікування пацієнтів можуть становити 4 541 571,08 грн. Отже, витрати у досліджуваних сценаріях коливаються від 4 140 844,22 до 5 610 176,04 грн на всю когорту пацієнтів, які потребують профілактичного лікування ІГІ, і в абсолютному вираженні становлять 1 469 331,82 грн, а у відносному — 26,6% загальної вартості профілактики ІГІ із застосуванням посаконазолу при сценарії 1 та 33,1% при сценарії 2.

Під час аналізу впливу на бюджет припускалося, що протягом наступних 5 років кількість пацієнтів з ГМЛ та МДС становитиме 586 осіб кожного року згідно з показниками діяльності гематологічної служби в Україні у 2017 р. (табл. 4) [10].

Загальні витрати на профілактику ІГІ при застосуванні посаконазолу протягом 2018–2022 рр. при сценарії 1 (неефективність ітраконазолу) можуть становити 27 549 971,63 грн на загальну кількість 205 осіб і 825 пацієнто-курсів протягом усіх циклів ХТ.

У разі розвитку сценарію 2 (неефективність флуконазолу) загальні витрати на профілактику ІГІ при застосуванні посаконазолу протягом 2018–2022 рр. можуть становити 22 206 946,83 грн на загальну кількість 165 осіб і 665 пацієнто-курсів протягом усіх циклів ХТ.

Водночас показник «витрати-ефективність» CER для усіх пацієнтів, які потребуватимуть профілактики ІГІ із застосуванням посаконазолу впродовж наступних 5 років, при сценарії 1 становитиме 671 950,53 грн, а при сценарії 2 — 672 937,78 грн.

Висновки

Результати проведеного аналізу свідчать про доцільність і прийнятність застосування посаконазолу для профілактичного лікування ІГІ у пацієнтів віком від 12 років з ГМЛ і МДС, які мають високий ризик розвитку ФН та отримують інтенсивну ХТ, на фоні неефективності профілактики ітраконазолом або флуконазолом. Показник CER становить 134 390,11 грн на 1 пацієнта протягом 1 року для профілактики ІГІ при кожному блоці ХТ у разі неефективності ітраконазолу та 134 587,56 грн — у разі неефективності флуконазолу.

Загальні витрати на вказану загальну категорію хворих протягом наступних 5 років можуть становити від 22 206 946,83 до 27 549 971,63 грн.

Література

1. Crawford J. Chemotherapy-induced neutropenia: risks, consequences, and new directions for its management / J. Crawford, D.C. Dale, G.H. Lyman // Cancer. – 2004; 100: 228–37.
2. Predictors for chemotherapy-related severe or febrile neutropenia: a review of the clinical literature / M. Wilson-Royalty, G. Lawless, C. Palmer, R. Brown // J Oncol Pharm Pract. – 2002; 7:141–147.
3. Wingard J. A new era of antifungal therapy / J. Wingard, H. Leather // Blood Marrow Transplant. – 2004; 10: 73–90.
4. Invasive aspergillosis in allogeneic stem cell transplant recipients: changes in epidemiology and risk factors / K. Marr [et al.] // Blood. – 2003; 100: 4358–66.
5. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America / P.G. Pappas [et al.] // Clin Infect Dis/ – 2009; 48(5):503–35.
6. Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America / T.J. Walsh [et al.] // Clin Infect Dis. – 2008;46(3):327–60.
7. Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia / O.A. Cornely [et al.] // N Engl J Med. – 2007;356(4): 348–59.
8. Posaconazole vs. fluconazole as invasive fungal infection prophylaxis in China: a multicenter, randomized, open-label study / Y. Shen // Int J Clin Pharmacol Ther. – 2013/ – Sep;51(9):738–45.
9. Національний канцер-реєстр України. – Режим доступу: http://www.ncru.inf.ua
10. Показники діяльності гематологічної служби України в 2016 р. [Електронний ресурс]: http://vista-mediclub.com/oncology-news/3569-pokazniki-dijalnosti-gematologichnoi-sluzhbi