❄

ЛЮТИЙ 2019

ОСВІТА

Сучасні засади підготовки фахівців галузі за напрямком оцінки технологій охорони здоров’я

А.С. Немченко1, д. фарм. н., В.М. Назаркіна1, к. фарм. н., К.Л. Косяченко2, д. фарм. н.
1Національний фармацевтичний університет, Харків
2Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, Київ

зміст

Анотація

Кардинальні трансформації в політичній, організаційно-правовій та соціально-економічній сферах державного будівництва, зростаючі потреби суспільства у розробці та впровадженні інноваційних технологій за умов вкрай обмежених ресурсів обумовлюють необхідність уведення оцінки технологій охорони здоров’я (Health Technology Assessments — НТА). Передумовами впровадження НТА стало стрімке зростання витрат на охорону здоров’я, необхідність оцінки традиційних методів лікування, впровадження інноваційних технологій, застосування високовартісних ефективних технологій. Враховуючи актуальність зазначеної проблематики, очевидним є необхідність включення до галузевих стандартів вищої освіти вивчення НТА.

В умовах обмеженого фінансування охорони здоров’я система НТА на даний час є актуальним та пріоритетним напрямком в реформуванні галузі охорони здоров’я у світі та в Україні.

Співпраця вітчизняних вчених та членів Комітету Верховної Ради України з питань охорони здоров’я дозволила включити відповідний термін у вітчизняне законодавство. Так, частину першу статті 3 Закону України «Основи законодавства України про охорону здоров’я» було доповнено терміном згідно із законом № 2168-VIII від 19.10.2017 р. «Оцінка медичних технологій — експертиза медичних технологій щодо клінічної ефективності, економічної доцільності, організаційних проблем та проблем безпеки для громадян у зв’язку з їх застосуванням».

Оскільки під медичною технологією розуміється доволі широке коло як суто медичних, так і фармацевтичних понять, а саме: профілактика й реабілітація, вакцини, лікарські засоби (ЛЗ) й медичне обладнання, терапевтичні й хірургічні процедури та інші засоби, на нашу думку, доцільно використовувати більш вживаний за кордоном термін — технології охорони здоров’я (ТОЗ). Це обумовлено також стрімким розвитком системи НТА саме за напрямком фармакоекономічних досліджень [1].

Як свідчить проведений нами аналіз, перші концепції, що стосуються НТА в системі охорони здоров’я (ОЗ), стали з’являтися у 1970–1980 рр. У 1985 р. було створено Міжнародне співтовариство оцінки технологій в охороні здоров’я (Іnternatіonal Socіety of Technology Assessment іn Health Care — ІSTAHC, з 2003 р. — Health Technology Assessment Іnternatіonal, HTAі). У 1993 р. була створена Міжнародна мережа агентств з HTA, а з 2006 р. діє Європейська мережа з HTA (EUnetHTA). Наразі близько 60 країн мають структури, що проводять оцінку технологій ОЗ [2–4].

НТА — це ефективний інструмент прийняття управлінських рішень, що ґрунтується на доказовій медицині, оптимізації витрат у системі ОЗ з раціональним використанням бюджетних коштів. Головна мета — надання фахівцям галузі, науковцям та практикам, необхідної інформації для прийняття рішень в сфері ОЗ. До ключових елементів, окрім, безумовно, проблем пацієнта, слід віднести організаційно-правові проблеми, що зазвичай є вирішальними з точки зору ефективності впровадження системи НТА, а саме: проведення навчання, створення організаційних структур на усіх рівнях управління системи ОЗ, реформування системи надання послуг, вирішення правових проблем (рис.1).

Ключовим елементом оцінки ТОЗ є також клініко-економічний аналіз, що містить проведення порівняння клінічної ефективності й безпеки нових ліків або медичних виробів і вже включених до списків аналогів, а також оцінка можливості використання нової технології в умовах клінічної практики й існуючого фінансування (див. рис. 1).

Керівники системи ОЗ та фармації всіх країн мають загальну мету — підвищення стандартів медичної та фармацевтичної допомоги для покращення здоров’я населення. Науково-технічний прогрес наразі значно впливає на систему ОЗ та фармацію, спонукаючи додавати до існуючого переліку технологій нові профілактичні, діагностичні, лікувальні, терапевтичні й реабілітаційні втручання. Це вплив постійний, тому постачальникам медичних й фармацевтичних послуг важко задовольнити очікування всіх споживачів. Обмеженість засобів потребує прийняття рішень про те, чи впроваджувати нові технології та як використовувати уже наявні.

Оцінка ТОЗ забезпечує науково обґрунтований процес розробки політики ОЗ та наукову підтримку рішенням, що стосуються застосування технологій на практиці. Політику в галузі ОЗ визначають уповноважені органи та особи, які приймають рішення щодо фінансування (компенсації витрат), інвестування та планування на макро- або мезорівні, а саме: політики, державні службовці (технічні експерти в національних, регіональних і місцевих органах влади); менеджери (в закладах ОЗ, страхових компаніях); медичний і немедичний персонал, що бере участь у розробці локальних і національних формулярів; мультидисциплінарні комітети з прийняття рішень тощо [1]. Як свідчить міжнародний досвід, політики, науковці та практики мають принципово різні інформаційні потреби та висувають різні вимоги щодо змісту та характеру інформації, яку вони використовують у професійній діяльності та на базі якої приймають відповідні рішення (таблиця).

Таким чином, прийняття рішень, зокрема з НТА, науковцями та політиками здійснюється на різних платформах, з урахуванням різних критеріїв. Тому часто політичні рішення є ситуативними, виходять з політичної доцільності та не обґрунтовані науково.

Рис. 1. Ключові елементи системи оцінки технологій охорони здоров’я

 

Класичним прикладом формування та реалізації політики в галузі ОЗ в Україні є Національна лікарська політика, основними пріоритетами якої є забезпечення якості, доступності та раціонального використання ЛЗ. Так, з метою забезпечення доступності ліків використовуються обмеження торгових націнок, референтне ціноутворення, реєстрація та моніторинг цін, відпрацьовуються механізми реімбурсації через пілотні проекти та Урядову програму «Доступні ліки». Ми вважаємо, що для успішного використання оцінки ТОЗ в умовах реформування медичної галузі необхідне зміцнення зв’язків між науковими дослідженнями й політикою ОЗ.

На нашу думку, важливою є методологічно правильна організація процесу передачі наукових знань, коли відповідна наукова інформація стає доступною для практичного застосування, планування й розробки політики ОЗ через взаємодію з практикою — медичними та фармацевтичними фахівцями (рис. 2).

Наукові розробки з проблем впровадження НТА в Україні, які проводяться з 2008 р. на кафедрі організації та економіки фармації Національного фармацевтичного університету, дозволили нам здійснювати викладання навчальної дисципліни «Оцінка технологій охорони здоров’я» для аспірантів та магістрів, починаючи з 2015-2016 навчального року.

Навчальна дисципліна «Оцінка технологій охорони здоров’я» належить до вибіркових дисциплін, що передбачені навчальним планом другого року підготовки на третьому освітньо-науковому рівні для здобуття рівня доктор філософії за спеціальністю 226 «Фармація, промислова фармація».

Предметом вивчення дисципліни «Оцінка технологій охорони здоров’я» є сучасний методологічний апарат системи оцінки технологій охорони здоров’я.

Інформаційний обсяг навчальної дисципліни становить не менше 90 год., 3 кред. ЄКТС (Європейська кредитна трансферо-накопичувальна система).

Метою викладання навчальної дисципліни «Оцінка технологій охорони здоров’я» є формування у фахівців, зокрема магістрів, комплексу знань про ефективне планування, використання обмежених ресурсів ОЗ та контроль за їх цільовим застосуванням за різними напрямками медичної та фармацевтичної діяльності.

Основними завданнями навчальної дисципліни «Оцінка технологій охорони здоров’я» є:

  • розкриття сутності оцінки ТОЗ та їх ролі в організації надання якісної медичної і фармацевтичної допомоги;
    вивчення передумов та історичних аспектів розвитку системи НТА;
  • аналіз сучасних моделей функціонування системи НТА за кордоном;
  • розгляд сучасних методичних підходів до оцінки ефективності ТОЗ в різних аспектах (соціально-економічна, медична, етична складові);
    аналіз правового та інформаційного забезпечення системи оцінки ТОЗ;
  • набуття методичних навичок проведення оцінки різних ТОЗ;
  • розгляд різноманітних типів та методик оцінювання;
    вивчення механізмів узагальнення, аналізу та інтерпретації даних;
  • ознайомлення з алгоритмом оцінки ефективності та результативності оцінки ТОЗ;
  • формування навичок підготовки та проведення оцінки ТОЗ;
  • набуття знань у складанні документів звітності та використанні результатів НТА.

Таблиця. Порівняння інформаційних потреб політиків, науковців та практиків

Дисципліна «Оцінка технологій охорони здоров’я» забезпечує набуття здобувачами рівня доктора філософії компетентностей:

Інтегральна компетентність — це здатність самостійно формулювати і вирішувати дослідницькі завдання щодо проведення оцінки ТОЗ, а також використання її результатів у практичній діяльності.

Рис. 2. Процес передачі знань з НТА в системі охорони здоров’я

Загальні компетентності — це здатність застосовувати знання у практичних ситуаціях; здібність до абстрактного мислення, аналізу та синтезу; знання та розуміння предметної області та професії.

Спеціальні (фахові) компетентності:

  • досконале володіння предметом і методами досліджень в галузі оцінки НТА;
  • спроможність до критичного аналізу й оцінки наявних знань, їх уточнення і примноження у процесі самостійного наукового дослідження;
  • здатність до наукової комунікації й володіння навичками експертної оцінки у межах набутої фахової та дослідницької компетенції;
  • спроможність до поширення наукових знань як в академічному, так і суспільному середовищах.

У результаті вивчення дисципліни здобувач освіти повинен знати:

  • основні етапи історичного розвитку системи НТА у різних країнах світу;
  • законодавчо-нормативне та правове регулювання функціонування системи НТА в різних країнах світу, в т.ч. в Україні;
  • методологічні засади побудови системи НТА;
    складові та механізми взаємодії елементів системи НТА;
    повноваження та функції міжнародних організацій з НТА;
    характеристику моделей функціонування НТА за кордоном;
    загальну характеристику моделей НТА (легка, важка та змішана);
  • досвід функціонування систем НТА у різних країнах світу;
    принципи формування соціально-економічних переліків ЛЗ у закордонній практиці;
  • сучасні засади ціноутворення на ЛЗ в системі НТА в країнах ЄС;
  • основні чинники державного регулювання доступності медичної та фармацевтичної допомоги для держави та населення;
  • основні методи оцінки доступності фармацевтичної допомоги, ефективності ціноутворення на ЛЗ;
  • характеристику методик внутрішнього та зовнішнього моніторингу цін на ЛЗ;
  • науково-прикладні засади проведення фармакоекономічної та цінової оцінки ефективності наданої фармацевтичної допомоги у системі НТА;
  • сутність основних методів фармакоекономічного аналізу, що використовуються в НТА;
  • сучасні проблеми ефективного впровадження НТА в практику системи охорони здоров’я та фармації.

Уміти:

  • здійснювати оцінку ефективності ціноутворення на ЛЗ та їх доступності;
  • використовувати різні методики внутрішнього та зовнішнього моніторингу цін на ЛЗ в НТА;
  • визначати основні показники фармацевтичного забезпечення населення та доступності ЛЗ;
  • документально оформляти результати проведених досліджень.

Володіти:

  • методичним апаратом та інструментарієм оцінки ТОЗ за різними підходами та критеріями.

Висновок

Інтеграція науки, освіти та практики в системі НТА дасть змогу сформувати комплекс методологічних знань, що дозволить бачити та враховувати взаємозв’язки всіх соціальних інститутів. Процес обміну знаннями, впровадження освітніх проектів дасть змогу дещо нівелювати вказану різницю у поглядах політиків та науковців, розуміння потреб один одного дозволить знаходити компромісні рішення та враховувати це при розробці спільних проектів в системі НТА.

ДЖЕРЕЛА
  1. Оценка медицинских технологий и формирование политики здравоохранения в странах Европы: Современное состояние, проблемы и перспективы / ВОЗ, Европейская обсерватория по системам и политике здравоохранения, 2010: http://www.euro.who.int
  2. Assessment and Research (EUnetHTA project). Survey report on HTA organisations. Barcelona (Spain): Catalan Agency for Health Technology Assessment and Research. Catalan Health Service. Department of Health. Autonomous Government of Catalonia. 2008 . May.
  3. Banta D. What is technology assessment? Int J Technol Assessment Health Care. 2009. 25(Suppl 1). Р. 7–9.
  4. The Use of Health Technology Assessments (HTA) to evaluate Medicines. Principles and guidance for implementation in different healthcare environments. EFPIA HTA Toolkit — Final. 04.02.2008: https://www.efpia.eu/media

 

ДОСЛІДЖЕННЯ

Седативна терапія дексмедетомідином гідрохлоридом порівняно з пропофолом у післяопераційний період пацієнтів, які перебувають на штучній вентиляції легень. Результати НТА в Україні

М.А. Арістов, к. мед. н., О.М. Стецюк
ТОВ «Академія оцінки технологій охорони здоров’я України», Київ

Sedative therapy with dexmedetomidine hydrochloride compared with propofol in the postoperative period of patients undergoing artificial lung ventilation. Results of HTA in Ukraine.

M. Aristov, MD, PhD, O. Stetsiuk
Academy of health technology assessment of Ukraine. LtD, Kyiv

Стаття написана за результатами оцінки технологій охорони здоров’я застосування дексмедетомідину гідрохлориду порівняно з пропофолом у пацієнтів, які перебувають на штучній вентиляції легень у післяопераційний період та потребують седативної терапії, яка була виконана ТОВ «Академія оцінки технологій охорони здоров’я України».

Анотація

Лікування пацієнтів у відділеннях реанімації та інтенсивної терапії потребує інвазивних втручань та втручань, які викликають дискомфорт у пацієнта — такі, наприклад, як штучна вентиляція легень. Седативні препарати можуть полегшити больовий синдром, попередити занепокоєння та сприяти природному сну.

Мета роботи — визначення потреб української системи охорони здоров’я та впливу на бюджет застосування дексмедетомідину та пропофолу у пацієнтів в післяопераційний період для забезпечення штучної вентиляції легень та седативної терапії.

Матеріали та методи. Проведено огляд літератури, аналіз вітчизняних та міжнародних настанов застосування сучасних методів аналгоседації у відділеннях інтенсивної терапії. Здійснено пошук порівняльних клінічних досліджень застосування дексмедетомідину порівняно з пропофолом у базах даних PubМed і Cochrane. Проведено фармакоекономічний аналіз застосування дексмедетомідину гідрохлориду порівняно з пропофолом у пацієнтів, які перебувають на штучній вентиляції легень у післяопераційний період та потребують седативної терапії, виконано аналіз чутливості, підраховано вплив на бюджет упродовж 5 років за різними сценаріями застосування дексмедетомідину та пропофолу. Проведено дисконтування за ставкою 3%.

Результати та обговорення. Загальна вартість застосування дексмедетомідину для 1 пацієнта становить 7427,68 грн, що на 76% дешевше, ніж вартість використання пропофолу (13 077,37 грн). Найбільшу частку в загальній структурі витрат на застосування технологій займає вартість лікарських засобів і перебування пацієнта у відділенні реанімації та інтенсивної терапії.

Аналіз чутливості за ключовим параметром — тривалості інфузії дексмедетомідину та пропофолу — виявив стійкість фармакоекономічних результатів.

Аналіз впливу на бюджет упродовж 5 років виявив, що застосування дексмедетомідину економить 53 728 569,34 грн за умови 100% заміни пропофолу на нову технологію.

Висновки. У разі необхідності застосування седативної терапії у пацієнтів, що перебувають на штучній вентиляції легень у післяопераційний період, використання дексмедетомідину є суворо домінантною технологією, яка характеризується вищим показником ефективності при меншій вартості порівняно із застосуванням пропофолу.

Ключові слова: дексмедетомідин, пропофол, штучна вентиляція легень, аналгезія, післяопераційний період

Summary

Care of patients in intensive care units requires invasive or uncomfortable procedures, such as artificial lung ventilation. Sedative medicines can alleviate pain and discomfort, prevent anxiety and promote sleep.

Aim of the study. Determine the healthcare needs and the budget impact of dexmedetomidine and propofol treatment patients in postoperative period to provide artificial lung ventilation and sedative therapy.

Materials and methods. A review of literature, analysis of domestic and international guidelines of modern analgosedation methods using in the intensive care units (ICU) have been conducted. Search strategy of comparative clinical trials of dexmedetomidine and propofol in the PubMed and Cochrane databases was performed. Pharmacoeconimic analysis of dexmedetomidine and propofol treatment ICU patients in post-operation period, who required artificial lung ventilation and sedative therapy, sensitivity analysis and 5 years budget impact analysis were conducted in different scenarios for dexmedetomidine and propofol.

Results and discussion. Total cost of dexmedetomidine treatment is 7427,68 UAH per patient that is by 76% cheaper than cost of propofol treatment (13077,37 UAH). The largest part in total costs is cost of medicines and patients staying in the ICU. Sensitivity analysis based on the key parameter — duration of dexmedetomidine and propofol infusion has shown the stability of pharmacoeconomic results. 5 years budget impact analysis found out that dexmedetomidine treatment saves 53,728,569.34 UAH in case of 100% replacement of propofol treatment.

Key words: dexmedetomidine, propofol, artificial lung ventilation, analgesia, postoperative period

Вступ

Більшість хворих у критичному стані відчувають біль, стрес, страх і тривогу. Основою для догляду за такими пацієнтами є седативна, анксіолітична та аналгетична фармакотерапія. Вона полегшує застосування відповідних методів підтримки життя, зокрема штучної вентиляції легень (ШВЛ), і забезпечує комфорт та амнезію пацієнтів [1–3]. Концепція адекватної аналгоседації передбачає збереження того чи іншого рівня свідомості пацієнта з можливістю відповіді на вербальні чи больові подразники. На сьогодні існує тенденція до більш легкої седації, керованої відповідними засобами оцінки.

Багато сучасних препаратів, які використовуються для седації у відділеннях реанімації та інтенсивної терапії (ВРІТ), спочатку призначали для загальної анестезії або короткотривалої седації під час регіональної анестезії.

Ідеальний засіб для седації пацієнтів у критичному стані має чинити адекватний аналгетичний та анксіолітичний ефекти, мінімально впливати на дихальну та серцево-судинну систему, повинен мати сприятливу кінетику та клінічні ефекти, бути легко контрольованим і титрованим, бути доступним. На сьогодні для аналгоседації застосовуються бензодіазепіни, опіоїди, пропофол, агоністи α2-адренорецепторів (α2-АР). Жоден із загальновживаних седативних агентів не відповідає цим критеріям ідеального препарата для седації та адаптації пацієнта до ШВЛ.

Мета

Метою дослідження була всебічна оцінка застосування дексмедетомідину та пропофолу у дорослих пацієнтів віком старше 18 років у післяопераційний період для забезпечення ШВЛ та седативної терапії.

Матеріали та методи

Найбільш поширеними препаратами для аналгоседації є пропофол, бензодіазепіни та агоністи α2-АР (дексмедетомідин і клонідин). Останнім часом спостерігається перехід від використання бензодіазепінів до пропофолу [4]. Дексмедетомідин — це селективний агоніст α2-АР, який забезпечує легку і помірну седацію у дорослих пацієнтів у ВРІТ. Сприятливі клінічні ефекти дексмедетомідину пов’язані з опосередкованим а2-АР зменшенням активності норадренергічних нейронів блакитної плями. Ця структура розташована у стовбурі головного мозку і бере участь у регуляції тонусу центральної нервової системи і уваги [5–7].

Пропофол — це внутрішньовенний анестетик для загальної анестезії, який має седативні, гіпнотичні та анксіолітичні властивості, спричиняє ретроградну амнезію, але не виявляє аналгетичної активності. Пропофол агоніст гамма-аміномасляної кислоти, який є короткотривало діючим агентом завдяки відносно швидкому ефекту і кліренсу. Він використовується для седації у ВРІТ з 80-х років минулого сторіччя. Має широкий спектр переваг, включаючи анксіолітичні властивості, протисудомну [8, 9], протиблювотну активність [10, 11] і здатність знижувати внутрішньочерепний тиск.

Показано, що використання небензодіазепінових лікарських засобів (ЛЗ) (пропофол або дексмедетомідин) може поліпшити клінічні результати порівняно з препаратами на основі бензодіазепіну (мідазолам або лоразепам).

Проведено пошук прямих рандомізованих клінічних досліджень (РКД) у базах даних PubМed і Cochrane за ключовими запитами «postoperative pain control», «sedation», «intensive care unit», «mechanical ventilation», «hospital stay» «intensive care unit stay». Головним критерієм ефективності була вибрана тривалість перебування пацієнтів у ВРІТ — «length of stay in ICU». За результатом пошуку літератури був відібраний метааналіз Constantin, 2015 [12]. Схема дослідження у метааналізі показана на рис. 1. З 260 досліджень, які були ідентифіковані спочатку, було включено 15 статей, що описують 16 РКД, в одній з них описується два РКД. У 16 досліджень в цілому було включено 1994 пацієнти з 19 країн світу. У 7 дослідженнях порівнювали дексмедетомідин лише з пропофолом, у 5 — лише з мідазоламом, у 2 — з пропофолом або мідазоламом, в одному порівнювався лоразепам і в одному галоперидол. У 6 дослідженнях оцінювали пацієнтів, які були направлені до ВРІТ, до того ж в одному оцінювали рівень седації у жінок після кесаревого розтину. Вісім досліджень були засліпленими і в 11 використовували навантажувальну дозу препаратів. Діапазон доз дексмедетомідину коливався від 0,2 до 2,5 мкг/кг/год.

Рис. 1. Блок-схема, що показує включення і виключення дослідження для метааналізу

За результами проведеного метааналізу була виявлена суттєва гетерогенність щодо тривалості перебування пацієнтів у ВРІТ (загальний I2=56%; пропофол I2=67%). Седація з дексмедетомідином була пов’язана з 48-годинним скороченням тривалості перебування у ВРІТ порівняно з бензодіазепінами та пропофолом (середньозважена відмінність, weighted mean differences) (СЗВ) становила –0,304; 95% довірчий інтервал (ДІ) (–0,477; –0,132); р=0,001). Також спостерігали неоднорідність тривалості ШВЛ (загальний показник гетерогенності I2=63,3%, пропофол I2=68%), хоча скорочення тривалості перебування у ВРІТ на 2 доби було достовірним для пацієнтів, які отримували дексмедетомідин (СЗВ –0,313; 95% ДІ (–0,523; –0,104); р=0,003). Дексмедетомідин асоціювався зі значним зниженням частоти делірію (відносний ризик (ВР) 0,812; 95% ДІ (0,68; 0,968); р=0,02; загальний I2=32%; пропофол I2= 0%). Дексмедетомідин не впливав на показник смертності (ВР 1,009; 95% ДІ (0,833; побічних реакцій 1,221); р=0,931; I2=0%). Використання дексмедетомідину було достовірно пов’язане з підвищеними показниками брадикардії (ВР 1,947; 95% ДІ (1,387; 2,733); р=0,001; загальний I2=39,7%; пропофол I2=24%) і артеріальної гіпотензії (ВР 1,264; 95% ДІ (1,013; 1,576); р=0,038; загальний I2=30%; пропофол I2=7%).

Цей метааналіз показав, що порівняно з мідазоламом та пропофолом застосування дексмедетомідину було пов’язане з 48-годинним скороченням тривалості перебування у ВРІТ. Використання дексмедетомідину також було пов’язане зі значним зменшенням випадків делірію. Проте про брадикардію та артеріальну гіпотензію частіше повідомлялось при застосуванні дексмедетомідину.

У дослідженні Jakob, 2012 [13], яке включало найбільшу кількість пацієнтів та було із задовільною методологічною якістю (рандомізоване із подвійним засліпленням), тривалість інфузії дексмедетомідину становила 42 год (22; 72), а пропофолу — 47 год (25; 103), із статистично достовірною різницею р<0,001.

Аналіз безпеки

Побічні реакції та частоту їх виникнення у відібраних клінічних дослідженнях порівнювали з даними, наведеними в інструкціях для медичного застосування ЛЗ, затверджених в Україні. Джерелом узагальнених даних щодо частоти виникнення ПР став систематичний огляд із метааналізом Chen, 2015, присвячений оцінці ефективності й безпеки застосування агоністів α2-АР порівняно із традиційними седативними ЛЗ у хворих в критичному стані, які потребують ШВЛ [14]. Отже, була відібрана інформація щодо серйозних ПР і таких, що виникають найчастіше при застосуванні дексмедетомідину та пропофолу (табл.1).

Не всі абсолютні показники частоти випадків виникнення ПР у групах мали статистично потужну різницю (артеріальна гіпотензія: р=0,26; тахікардія: р=0,08; гіперглікемія, р-значення не визначене; гіпоглікемія: р=0,99), однак під час проведення фармакоекономічного аналізу були враховані витрати на корекцію ПР з урахуванням частоти їх виникнення у кожній групі, оскільки різниці в частоті виникнення гіпоглікемій у двох групах немає, а артеріальна гіпотензія та гіпертензія виникали у кожному з досліджень.

Цільова популяція

В Україні за 2017 р. сталося 162,5 тис. дорожньо-транспортних пригод (ДТП) [15], а кількість важких поєднаних травм, які потребували хірургічного втручання, становила 179,08 на 100 тис. населення [16]. Крім того, в Україні щороку фіксують 30 тис. випадків перитоніту (О.О. Шалімов, 2003). За даними опитування фахівців ВРІТ, важкі пацієнти, які перебувають у цьому відділенні, становлять 60%, з них 20% потребують ШВЛ після операції, з яких, своєю чергою, 15% потребують перебування на ШВЛ упродовж 2 діб і більше. Таким пацієнтам необхідна адаптація до ШВЛ, тобто вони потенційно потребуватимуть седативних препаратів, зокрема дексмедетомідину чи пропофолу (табл. 2)

Отже, потенційна кількість пацієнтів, які потребуватимуть седації при ШВЛ, становить 1902 особи на рік.

Фармакоекономічний аналіз

Вибір методу фармакоекономічного аналізу ґрунтувався на даних клінічного аналізу, який виявив статистично достовірну різницю у тривалості перебування пацієнта у ВРІТ при застосуванні дексмедетомідину порівняно з пропофолом. Оскільки вартість перебування пацієнта у ВРІТ включається до прямих медичних витрат, фармакоекономічний аналіз був проведений за методом мінімізації витрат (cost-minimization analysis або CMA). При цьому різниця ефективності за показником тривалості перебування у ВРІТ врахована в аналізі показника «вартість захворювання» (cost of illness або COI), який відображає сумарний вплив застосування оцінюваних технологій на витрати ВРІТ і курс лікування загалом.

З метою визначення порівняльної вартості лікування дексмедетомідином і пропофолом за методом мінімізації витрат необхідно було розрахувати показник «вартість захворювання». До складу прямих витрат було включено: вартість курсу лікування ЛЗ, медичних маніпуляцій, медичних виробів, діагностичних процедур, корекції ПР, які виникають при застосуванні препаратів, вартість перебування у стаціонарі.

Непрямі витрати не підлягали обрахунку, оскільки період реабілітації після седативної терапії не був оцінюваною точкою, тому було зроблене припущення, що втрата працездатності, а також потенційна втрата ВВП країною внаслідок непрацездатності пацієнта не відрізнятиметься на фоні застосування дексмедетомідину та пропофолу.

Джерелом цін на ЛЗ слугував Реєстр оптово-відпускних цін станом на 14.09.2018 р. [17]. Рекомендована середня швидкість введення інфузії дексмедетомідину (ДЕКСДОР, концентрат для розчину для інфузій, 100 мкг/мл, по 2 мл в ампулі; по 5 ампул у картонній коробці, Оріон Корпорейшн, Фінляндія) — 0,4 мкг/кг/год. Рекомендована середня швидкість введення інфузії пропофолу (ДИПРОФОЛ®, емульсія для ін’єкцій, 1%, по 20 мл в ампулі; по 5 ампул у блістері; по 1 блістеру в пачці з картону з маркуванням українською мовою, ПАТ «Фармак», Україна) — 2 мг/кг/год. Маса тіла (МТ) хворого була прийнята рівною МТ дорослої особи, тобто 70 кг. Тривалість введення препаратів була визначена з даних клінічних досліджень [17].

Вартість лікування дексмедетомідином та пропофолом наведена в табл. 3.

Вартість медичних виробів та діагностичних процедур розраховували на підставі інструкцій з медичного застосування ЛЗ та відкритих джерел даних про ціни.

За даними метааналізу, пацієнти, які після оперативних втручань (за винятком кардіохірургічних операцій) потребували ШВЛ, при застосуванні дексмедетомідину перебували у ВРІТ на 48 год менше, ніж при застосуванні пропофолу [12]. Зважаючи на те, що різниця знаходження у ВРІТ при застосуванні дексмедетомідину та пропофолу становить 48 год, для фармакоекономічного аналізу тривалість перебування у ВРІТ при використанні дексмедетомідину становитиме 0, а при застосуванні пропофолу — 48 год, оскільки при здійсненні математичних розрахунків реальна тривалість у годинах нівелюється.

Для розрахунку загальної вартості витрат на корекцію ПР, пов’язаних із застосуванням дексмедетомідину та пропофолу, був проведений розрахунок вартості ЛЗ і медичних виробів, які призначають для лікування певної ПР, з урахуванням ймовірності її виникнення. При цьому було зроблене припущення, що один пацієнт упродовж періоду лікування потерпає принаймні від однієї ПР з урахуванням ймовірності її виникнення.

Склад витрат, які асоціювались із застосуванням дексмедетомідину та пропофолу, наведений у табл. 4.

На рис. 2 наведене графічне зображення структури загальних витрат на порівнювані технології. Найбільша частка тут належить вартості ЛЗ (49,6% — для дексмедетомідину та 19,9% — для пропофолу), а також вартість перебування у ВРІТ.

Рис. 2. Структура витрат на лікування препаратами дексмедетомідин і пропофол

Проведений фармакоекономічний аналіз за методом мінімізації витрат виявив домінантну технологію — застосування дексмедетомідину у пацієнтів, які перебувають на ШВЛ у післяопераційний період та потребують седативної терапії порівняно з пропофолом.

Аналіз чутливості був проведений за тривалістю введення ЛЗ під час седативної терапії. Для розрахунку аналізу чутливості за основу були взяті статистично достовірні дані (р=0,001) щодо тривалості введення ЛЗ [13]. Тривалість введення дексмедетомідину для пацієнтів, які перебувають на ШВЛ у післяопераційний період та потребують седативної терапії, варіювалась у діапазоні 22–72 год. Для пропофолу діапазон тривалості застосування становив 25–103 год.

Проведений аналіз чутливості виявив стійкість отриманих результатів фармакоекономічного дослідження. При зміні тривалості застосування ЛЗ в межах часового діапазону показник «загальна вартість захворювання» залишається домінантним на користь дексмедетомідину — від 55 591,38 до 11 931,37 грн, а для пропофолу — від 9876,08 до 16 056,97 грн, тобто при мінімальній тривалості седації розмір прямих витрат для застосування дексмедетомідину залишатиметься на 76% меншим порівняно із пропофолом, а при максимальній тривалості — на 34,5%.

Аналіз впливу на бюджет був проведений з перспективи державного бюджету, як потенційного джерела фінансування порівнюваних у цьому дослідженні технологій охорони здоров’я. Часовий горизонт був обраний тривалістю 5 років з урахуванням дисконтної ставки 3%. Цільова популяція пацієнтів була розрахована для української системи охорони здоров’я і становила 1902 пацієнти щороку. Оскільки офіційних даних щодо кількості пацієнтів в Україні, які щороку потребують ШВЛ, немає, були використані доступні дані [21, 22].

При проведенні аналізу впливу на бюджет були розроблені 3 сценарії.

За Сценарієм 1 оцінювали витрати бюджету при забезпеченні усіх пацієнтів, які потребують седації пропофолом, у якості стандартної технології. Сценарій 2 передбачав застосування дексмедетомідину у якості суворо домінантної технології, що забезпечує вищу ефективність (коротша тривалість перебування у ВРІТ) при меншій загальній вартості технології, і може бути альтернативою пропофолу. За Сценарієм 3 внаслідок підвищення прихильності до більш ефективної та економічно вигідної технології упродовж наступних 5 років відбувалась поступова щорічна 10% заміна лікування пропофолом на лікування дексмедетомідином (починаючи з однакового розподілу застосування 50/50).

Загальні витрати бюджету протягом 5 років при Сценарії 1 (100% застосування пропофолу) становлять 113,9 млн грн, у разі застосування Сценарію 2 (100% застосування дексмедетомідину) — 64,7 млн грн. При застосуванні Сценарію 3 (поступовий перехід з пропофолу на дексмедетомідин) загальні витрати бюджету упродовж 5 років сягнуть 79,6 млн грн. Отже, застосування Cценарію 2 є найбільш вигідним для платника послуг з перспективи державного бюджету, який забезпечить економію у 49,2 млн грн порівняно зі Сценарієм 1 або 14,9 млн грн порівняно зі Сценарієм 3. Вартість сценаріїв наведена з урахуванням 3% дисконту.

Висновки

Для лікування пацієнтів, які перебувають у критичному стані, у ВРІТ доступні різні седативні засоби. Вибір седативних або аналгезуючих агентів для досягнення відповідних рівнів седації та знеболення може бути доволі складним — потрібно враховувати фармакологічні властивості різних препаратів, а також характеристики та потреби окремого пацієнта. Найбільш поширеними препаратами є пропофол, бензодіазепіни та агоністи α2-АР (дексмедетомідин і клонідин).

Результати великих контрольованих клінічних досліджень показали, що дексмедетомідин забезпечує:

легку і помірну седацію, за ефективністю не поступаючись стандартним седативним препаратам (пропофол і мідазолам) [13];
значне поліпшення здатності пацієнтів взаємодіяти і спілкуватися з персоналом ВРІТ порівняно зі стандартними седативними препаратами [13];
зменшення часу до екстубації порівняно зі стандартними седативними препаратами [13, 23];
більш коротку тривалість ШВЛ порівняно з мідазоламом [13];
зниження частоти розвитку делірію порівняно з мідазоламом, а також зниження частоти нейрокогнітивних ПР, пов’язаних з делірієм, порівняно з пропофолом [13, 23];
потенційне зниження витрат ВРІТ.

Проведений фармакоекономічний аналіз застосування дексмедетомідину гідрохлориду порівняно з пропофолом у пацієнтів, які перебувають на ШВЛ у післяопераційний період та потребують седативної терапії, виявив суворо домінантну технологію — застосування дексмедетомідину, яка характеризується вищим показником ефективності при меншій вартості порівняно із використанням пропофолу.

Загальна вартість технології застосування дексмедетомідину для 1 пацієнта становитиме 7427,68 грн, що на 76% дешевше, ніж вартість використання технології пропофолу (13 077,37 грн). Найбільша частка в загальній структурі витрат на технологію належить вартості ЛЗ і перебуванню пацієнта у ВРІТ.

Аналіз чутливості за одним з ключових параметрів — тривалістю інфузії ЛЗ — виявив стійкість результатів фармакоекономічного дослідження. Проведений аналіз впливу на бюджет з урахуванням 3% дисконту виявив, що для 1902 пацієнтів на ШВЛ у післяопераційний період застосування дексмедетомідину як нової домінантної технології (Сценарій 2) дозволяє упродовж 5 років зекономити 49,2 млн грн за умови 100% заміни пропофолу як стандартної технології (Сценарій 1) на нову або 14,9 млн грн при поступовій 10% заміні стандартної технології на нову.

Обмеження

Проведене дослідження має кілька обмежень. Клінічні дослідження, включені до метааналізу, і клінічний аналіз характеризувались значною гетерогенністю щодо учасників, дози седативних агентів, седаційних протоколів, оцінюваних результатів і тривалості спостереження. З клінічного аналізу були виключені дослідження із залученням пацієнтів після кардіохірургічних втручань. Ризик похибок загалом оцінений як високий або невідомий. Через брак вітчизняних рекомендацій щодо лікування делірію у звіті не був оцінений ризик його виникнення та медикаментозна корекція, хоча проаналізовані дослідження свідчать про менший ризик виникнення делірію у групі дексмедетомідину. Через брак офіційних даних медичної статистики в Україні потенційна кількість пацієнтів, які потребуватимуть седативної терапії у післяопераційний період при перебуванні на ШВЛ у ВРІТ, була вирахувана дослідниками самостійно.

Джерела
    1. Clinical practice guidelines for the sustained use of sedatives and analgesics in the critically ill adult: sedation and analgesia task force of the American College of Critical Care Medicine (ACCM) of the Society of Critical Care Medicine / J. Jacobi et al. Crit Care Med 2002; 30: 119–41.
    2. Sedation in the intensive care unit: a systematic review / M.E. Ostermann .et al. JAMA 2000; 283: 1451–9.
    3. Aitkenhead A.R. Analgesia and sedation in intensive care. Br J Anaesth 1989; 63 (2): 196–206
    4. Clinical practice guidelines for the management of pain, agitation, and delirium in adult patients in the intensive care unit / J. Barr et al. Crit Care. Med. 2013. Jan. 41 (1). 263–306.
    5. Correa-Sales C., Rabin B.C., Maze M. A hypnotic response to dexmedetomidine, an alpha 2 agonist, is mediated in the locus coeruleus in rats. Anesthesiology. 1992. 76 (6): 948–52.
    6. Substitution of a mutant alpha-2A adrenergic receptor via “hit and run”gene targeting reveals the role of this subtype in sedative, analgesic, and anesthetic-sparing responses in vivo / P.P. Lakhlani et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1997. 94 (18): 9950–5.
    7. Comparison of the behavioral and neurochemical effects of the two optical enantiomers of medetomidine, a selective alpha-2-adrenoceptor agonist / E. MacDonald et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991. 259 (2): 848–54.
    8. Mackenzie S.J., Kapadia F., Grant I.S. Propofol infusion for control of status epilepticus. Anaesthesia. 1990. Dec; 45 (12). 1043–5.
    9. Brown L..A., Levin G.M. Role of propofol in refractory status epilepticus. Ann Pharmacother. 1998. Oct. 32 (10). 1053–9.
    10. McCollum J.S., Milligan K.R., Dundee J.W. The antiemetic action of propofol. Anaesthesia. 1988. Mar. 43 (3). 239–40.
    11. The use of propofol for its antiemetic effect: a survey of clinical practice in the United States / A.J. Soppitt et al. J Clin Anesth. 2000 .Jun. 12 (4). 265–9.
    12. Efficacy and safety of sedation with dexmedetomidine in critical care patients: A meta-analysis of randomized controlled trials / J-M. Constantin et al. Anaesth Crit Care Pain Med. (2015). http://dx.doi.org/10.1016/j.accpm.2015.06.012
    13. Dexmedetomidine vs midazolam or propofol for sedation during prolonged mechanical ventilation: two randomized controlled trials /S.M. Jakob et al. JAMA. 2012. 307. (11). 1151–60.
    14. Alpha-2 agonists for long-term sedation during mechanical ventilation in critically ill patients, Cochrane Database of Systematic Reviews. K. Chen et al. 2015. Issue 1. Art. No.: CD010269.
    15. http://patrol.police.gov.ua/ru/statystyka
    16. Уніфікований клінічний протокол екстреної медичної допомоги “Політравма”, 2014.
    17. http://moz.gov.ua/reestri-ta-bazi-danih
    18. https://oberig.ua/media/files/Price.pdf
    19. http://moz.gov.ua/reestri-ta-bazi-danih
    20. Тарифи-на-платні-медичні-послуги-01.09.2018. https://feofaniya.org/wp-content/uploads/2018/09
    21. http://patrol.police.gov.ua/ru/statystyka/
    22. Уніфікований клінічний протокол екстреної медичної допомоги «Політравма», 2014.
    23. Dexmedetomidine vs midazolam for sedation of critically ill patients: a randomized trial (SEDCOM) / R.R. Riker et al. JAMA. 2009. 301 (5): 489–99.

Ад’ювантна терапія метастатичного ER+/HER2– раку молочної залози у пацієнток в постменопаузальний період тореміфеном при неефективності або непереносності застосування тамоксифену. Результати НТА в Україні

М.А. Арістов1, к. мед. н., О.О. Покотило2, к. фарм. н., О.М. Стецюк1
1ТОВ «Академія оцінки технологій охорони здоров’я України», Київ
2Тернопільський державний медичний університет ім. І.Я Горбачевського

Adjuvant therapy of metastatic ER+/HER2– breast cancer in postmenopausal women with toremifen in case of tamoxifen intolerance or ineffectiveness. Results from HTA in Ukraine

M. Aristov1, MD, PhD, O. Pokotylo2, PhD Pharm. Science, O. Stetsiuk1
1Academy of health technology assessment of Ukraine. LtD, Kyiv
2I.Horbachevsky Ternopil State Medical University, Ternopil, Ukraine

Стаття написана за результатами оцінки технологій охорони здоров’я застосування тореміфену 60 мг 1 раз на добу як ад’ювантної терапії естроген-рецептор позитивного (ER+) статусу та відсутності рецепторів епідермального фактора росту типу 2 людини (HER2–) у пацієнток в постменопаузальний період з метастатичним раком молочної залози при неефективності або непереносності застосування тамоксифену, яка була виконана ТОВ «Академія оцінки технологій охорони здоров’я України».

Анотація

Рак молочної залози залишається надзвичайно актуальною проблемою для системи охорони здоров’я будь-якої країни. Антиестрогенна терапія метастатичного раку молочної залози з естроген-рецепторним позитивним (ER+) статусом і відсутністю експресії рецепторів епідермального фактора росту типу 2 (HER2-) (ЕR+/НЕR2–) у постменопаузальний період за ефективністю не поступається хіміотерапії, а за профілем токсичності й безпеки має переваги перед хіміотерапією.

Мета роботи — визначення потреб охорони здоров’я та впливу на бюджет застосування антиестрогенного лікарського засобу тореміфену у пацієнток з ER+/HER2-метастатичним раком молочної залози (мРМЗ) у постменопаузальний період порівняно із застосуванням летрозолу при непереносності застосування тамоксифену.

Матеріали та методи. Проведена оцінка міжнародних і вітчизняних настанов з лікування ER+/HER2– мРМЗ, здійснено пошук порівняльних клінічних досліджень застосування тореміфену і летрозолу в базах даних PubМed і Cochrane. Проведений фармакоекономічний аналіз «витрати-ефективність», вплив на бюджет упродовж 5 років за сценаріями застосування тореміфену та летрозолу.

Результати та обговорення. Виявлено, що загальна вартість курсу лікування тореміфеном становить 10 793,83 грн/рік, із застосуванням летрозолу — 13 100,59 грн/рік. При цьому показник «витрати-ефективність» (CER) для тореміфену становить 32 708,56 грн, для летрозолу — 37 007,32 грн. Витрати на лікування цільової популяції — 292 пацієнток з ER+/HER2– мРМЗ — упродовж 5 років становитимуть 15 758 984,5 грн при застосуванні тореміфену та 19 126 864,68 грн при застосуванні летрозолу.

Висновки. У разі необхідності застосування антиестрогенної терапії при непереносності або виникненні побічних реакцій під час застосування тамоксифену, використання тореміфену є більш вигіднішою технологією порівняно із застосуванням інгібітора ароматази летрозолу.

Ключові слова. ER+/HER2– метастатичний рак молочної залози, лікування тореміфеном, лікування летрозолом, непереносність або неефективність тамоксифену

Abstract

Breast cancer remains an extremely urgent problem for the health system of any country. Antiestrogenic therapy of postmenopausal women with metastatic ЕR+/НЕR2- breast cancer is not inferior to the effectiveness of chemotherapy but it has advantages according to the toxicity and safety level.

Aim of the study. Determine the healthcare requirement and of antiestrogenic treatment of toremifene in patients with ER+/HER2-metastatic breast cancer in the postmenopausal period in comparison with letrozole in case of intolerance to tamoxifen treatment.

Materials and methods. Assessment of the international and domestic guidelines of ER+/HER2- metastatic breast cancer, search of comparative clinical trials toremifene and letrozole treatment in PubMed and Cochrane databases. A pharmacoeconomic analysis was carried out using cost-effectiveness analysis and budget over 5 years according to the scenarios of toremifene and letrozole treatment.

Results and discussion. The total cost of toremifene treatment metastatic breast cancer is 10793,83 UAH per year, in comparison with letrozole treatment — 13 100,59 UAH per year. «Cost-effectiveness ratio» (CER) for toremifene is 32708.56 UAH, for letrozole — 37 007.32 UAH. The cost of treatment for the target population — 292 patients with ER+/HER2- metastatic breast cancer for 5 years is 15 758 984.5 UAH for toremifene treatment and 19 126 864.68 UAH letrozole.

Conclusions. In case of intolerance or ineffectiveness of tamoxifen treatment in patients with metastatic breast cancer, the use of toremifene is more beneficial in comparison with aromatase inhibitor letrozole.

Key words. ER+/HER2– metastatic breast cancer, treatment, letrozole treatment, tamoxifen intolerance or ineffectiveness

Вступ

В Україні рак молочної залози (РМЗ) посідає перше місце в структурі онкологічної захворюваності та смертності серед жінок. За даними Національного канцер-реєстру України, у 2016 р. РМЗ становив 20,3% онкологічної захворюваності жінок (14 406 випадків) і 20,2% смертності жінок від онкопатології (5851 випадок). Приблизно 70% пацієнток з РМЗ у постменопаузальний період мають ЕR+/НЕR2– статус [1].

Суттєвий вплив на прогноз перебігу РМЗ має своєчасна діагностика та патогенетично адекватна терапія. Так, для вступу нормальної клітини в мітоз необхідний екзогенний ростовий сигнал. Молекулярно-біологічні маркери, які залучені до патологічних процесів, в сукупності визначають здатність клітини до злоякісного росту [2]. Для РМЗ це перш за все рецептори естрогенів та прогестерону. Вони являють собою протеїни, які специфічно зв’язують дані стероїдні гормони і після цього індукують транскрипцію генів, задіяних у процесах диференціювання до проліферації, адаптації та біосинтезу білка.

Обов`язковим мінімумом діагностичних маркерів для прийняття рішення про доцільність ендокринної терапії є визначення у пацієнтки ЕR/РR статусу і рецепторів HER2 [3, 4]. Пухлини, в яких ≥1% клітин експресують ER/РR, вважаються чутливими до гормональної терапії, а пухлини без експресії ER/РR — нечутливими. Важливе прогностичне значення в лікуванні РМЗ пов’язане, перш за все, з високою чутливістю ER- та PR-позитивних пухлин до гормональної терапії антиестрогеновими препаратами.

Мета дослідження. Метою дослідження було визначити потребу охорони здоров’я та вплив на бюджет застосування антиестрогенного лікарського засобу (ЛЗ) тореміфену у пацієнток з ER+/HER2– метастатичним РМЗ (мРМЗ) у постменопаузальний період при непереносності застосування тамоксифену порівняно із застосуванням летрозолу.

Матеріали та методи. Для проведення фармакоекономічного дослідження була проведена оцінка міжнародних та вітчизняних настанов та клінічних протоколів з лікування РМЗ. Виявлено, що антиестрогенні препарати (тамоксифен, тореміфен зокрема) поряд з інгібіторами ароматази є препаратами першої лінії терапії ER+/HER2– РМЗ. Згідно з оцінкою ретейлового продажу, в Україні тамоксифен посідає перше місце серед гормональних препаратів для лікування РМЗ. З інгібіторів ароматази на першому місці є летрозол з торговою назвою Лєтромара® 2,5 мг № 30. Проведений аналіз літературних даних дав змогу встановити, що середня доля пацієнток з РМЗ у постменопаузальний період становить 70%, а у 19,7% пацієнток виникає неприхильність до лікування тамоксифеном через неефективність або побічні реакції (ПР).

Згідно з даними Національного канцер-реєстру, у 2016 р. було зареєстровано 14 406 випадків захворювання на РМЗ у жінок. Із числа вперше виявлених хворих 1 року не прожили 9,8% або у кількісному вираженні — 1412 осіб. Відповідно, 12 994 пацієнтки мали можливість проходити курс лікування. Із дослідження були виключені пацієнтки у пременопаузі, оскільки немає чітких даних на користь додавання тамоксифену до хіміотерапії у передменопаузальний період, хоча офіційно цього не оцінювали. Таким чином, було підраховано, що загальна кількість хворих з ER+/HER2– мРМЗ, яким може бути призначений тореміфен при непереносності тамоксифену, становить 292 пацієнтки (для розрахунків використовували дані Національного канцер-реєстру, кількість пацієнток з локальними формами РМЗ, ті, що потребували лише хірургічного втручання та пацієнтки, які померли протягом 1 року після встановлення діагнозу, були виключені з аналізу (рисунок).

Пошук порівняльних клінічних досліджень застосування тореміфену і летрозолу у пацієнток з ER+/HER2– мРМЗ у постменопаузальний період був проведений по базах даних PubМed і Cochrane. Ціна на тореміфен та летрозол, ЛЗ для лікування ПР була взята з Реєстру оптово-відпускних цін станом на 20.04.2018 р. Вартості медичних послуг у комунальних закладах охорони здоров’я в Україні в офіційних джерелах ми не знайшли, тому використали доступні відкриті дані щодо вартості медичних послуг Клінічної лікарні «Феофанія» Державного управління справами від 10.07.2017 р.

Проведений фармакоекономічний аналіз за методом «витрати-ефективність», вплив на бюджет упродовж 5 років за сценаріями лікування пацієнток з ER+/HER2– мРМЗ у постменопаузальний період, яким необхідне застосування тореміфену (Сценарій 1), використання летрозолу (Сценарій 2), та при зміні упродовж 5 років терапії із застосуванням летрозолу на тореміфен (Сценарій 3). Виконано аналіз чутливості по одному з важливих показників — ефективність застосування тореміфену. Проведений підрахунок зміни вартості лікування за ставкою дисконту 3%.

Результати. За результатами пошуку літератури, який проведено за запитами: мРМЗ; ER+ РМЗ; HER2– РМЗ; постменопаузальний період; Progression-Free Survival, тореміфен, летрозол не було знайдено порівняльних рандомізованих клінічних досліджень, які б відповідали меті роботи. Проведений пошук в мережі інтернет виявив дослідження порівняльної ефективності застосування тореміфену, тамоксифену і летрозолу у хворих на дисемінований РМЗ [5]. Це дослідження не потрапило до результатів пошукової стратегії баз даних PubМed і Cоchrane, оскільки не було зареєстроване у міжнародних реєстрах. Результати дослідження були представлені на Конгресі мамологів 21 січня 2006 р. (Фукуока, Японія). Оцінка ефективності ґрунтувалась на двох величинах — частоті об’єктивної відповіді й медіані тривалості ремісії, що обчислюються з моменту реєстрації ремісії до появи нових вогнищ. За даними дослідження, частота об’єктивної відповіді при застосуванні тореміфену становила 33±4,4%, а при застосуванні летрозолу 35,4±4,5%.

Був проведений порівняльний аналіз виникнення ПР у пошуковій стратегії клінічних досліджень застосування тореміфену і летрозолу. У результаті пошуку було знайдено два систематичних огляди — Mao C., Yang Z.Y., He B.F. Toremifene versus tamoxifen for advanced breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jul 11 [6] і Gibson L., Lawrence D., Dawson C., Bliss J. Aromatase inhibitors for treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7 [7].

Були проаналізовані клінічні дослідження застосування летрозолу, які увійшли до систематичного огляду Gibson L., 2009, а також клінічні дослідження, опубліковані після 2009 р., з точки зору оцінки безпеки летрозолу. За їх даними була підрахована середня частота виникнення ПР (табл. 1).

Були проаналізовані клінічні дослідження застосування летрозолу, які увійшли до систематичного огляду Mao C., 2012, а також клінічні дослідження, опубліковані після 2009 р., з точки зору оцінки безпеки тореміфену. За їх даними була підрахована середня частота виникнення ПР (табл. 2).

Під час підрахунку витрат на лікування ПР при застосуванні тореміфену та летрозолу нами були відібрані ПР, які зустрічалися з частотою більше 0,1%. Враховуючи невизначеність методів лікування, деякі з ПР (потіння, вагінальні виділення, збільшення маси тіла) були знехтувані.

Терапія ПР складалась з первинної та повторної консультації лікаря відповідного профілю, ціни на ЛЗ для лікування ПР, а за потреби — проведення лабораторних досліджень.

Вартість курсу лікування ПР з урахуванням ймовірності їх виникнення при гормонотерапії РМЗ препаратом летрозол 2,5 мг становила 751,43 грн.

Вартість курсу лікування ПР з урахуванням ймовірності їх виникнення, при застосуванні тореміфену у пацієнток з ER+/HER2– РМЗ становила 139,84 грн.

Загальна вартість прямих витрат річного курсу лікування тореміфеном та летрозолом згідно з задекларованою ціною на препарати наведена в табл. 3.

Фармакоекономічний аналіз «витрати–ефективність» (CEA — cost-effectiveness analysis) передбачає зіставлення загальної вартості (у грн) та ефективності порівнювальних методів лікування. Відповідно до методики аналізу «витрати–ефективність» були визначені показники CER1 (для препарату тореміфен 60 мг) і CER2 (для препарату летрозол 2,5 мг):

CER1 = 10 793,83 грн/0,33=32 708,56 грн;

CER2 = 13 100,59 грн/0,354=37 007,32 грн.

Для оцінки стійкості отриманих результатів був проведений однофакторний аналіз чутливості. У клінічному дослідженні об’єктивна відповідь на застосування тореміфену і летрозолу (повна та часткова регресія) була, відповідно, 33±4,4% і 35,4±4,5% [5]. Виявлено стійкість отриманих результатів фармакоекономічного дослідження. За умови ймовірного зниження рівня ефективності тореміфену і летрозолу до нижньої межі конфіденційного інтервалу, відповідно, 0,286 і 0,309 тореміфен залишиться більш економічно вигідною технологією порівняно з летрозолом. Тобто, за один випадок об’єктивної відповіді у пацієнток з мРМЗ потрібно сплатити 37 740,65 і 42 396,74 грн при застосуванні відповідно тореміфену і летрозолу.

Аналіз впливу на бюджет був проведений із перспективи державного бюджету, як потенційного джерела фінансування порівнюваних технологій. Часовий горизонт був обраний тривалістю 12 міс, оскільки медіана виживаності пацієнток з мРМЗ є вкрай низькою [8].

З метою визначення сталої тенденції до зміни захворюваності на РМЗ в Україні були проаналізовані дані Національного канцер-реєстру за 2011–2016 рр. і зроблено висновок, що сталої тенденції до зменшення чи збільшення кількості пацієнток з РМЗ за останні роки немає (табл. 4). Тому зробили припущення, що у найближчі 5 років кількість пацієнток не буде коливатись у широких межах. Отже, згідно з побудованою моделлю, цільова популяція, яка включена до аналізу впливу на бюджет, становитиме 292 пацієнтки щороку (див. рисунок).

У межах аналізу впливу на бюджет були розроблені та обраховані 3 альтернативні сценарії:

  • Сценарій 1 — упродовж 5 років поспіль (2019–2023 рр.) для всієї цільової популяції пацієнток буде фінансуватись лише застосування тореміфену у якості ЛЗ, який характеризується меншою питомою вагою вартості одиниці ефективності;
  • Сценарій 2 — упродовж 5 років поспіль (2019–2023 рр.) для всієї цільової популяції пацієнток буде фінансуватись лише застосування летрозолу як ЛЗ, який характеризується помірно більшою вартістю при помірно вищій ефективності (об’єктивній відповіді);
  • Сценарій 3 — у разі застосування тореміфену та летрозолу у співвідношенні 50 на 50, впродовж 5 років буде відбуватись поступовий перехід пацієнтів (на 10% щороку) з летрозолу на тореміфен.

Проведений аналіз впливу на бюджет при порівнянні 3 альтернативних сценаріїв показав, що застосування Сценарію 1 (лише тореміфен) упродовж 5 років потребує 15 758 984,5 грн з об’єктивною відповіддю (повна або часткова регресія) у 482 пацієнток. За умови розвитку Сценарію 2 (лише летрозол) упродовж 5 років необхідно буде 19 126 864,68 грн з об’єктивною відповіддю у 517 пацієнток. Вартість Сценарію 3 (збільшення щороку на 10% частки пацієнток, які будуть отримувати тореміфен за рахунок переходу з летрозолу) за 5 років становитиме 16 769 348,55 грн з об’єктивною відповіддю у 492 пацієнток.

Отже, в умовах обмеженості ресурсів на забезпечення потреб системи охорони здоров’я України на гормональну ад’ювантну терапію мРМЗ у пацієнток в постменопаузальний період при неефективності або непереносності застосування тамоксифену при ER+/HER2– статусі застосування тореміфену (Сценарій 1) упродовж 5 років потребує найменших витрат з державного бюджету — 15 758 984,5 грн. Застосування Сценарію 1 приводить до економії коштів на 3 367 880,18 грн та 1 010 364,05 грн порівняно зі Сценарієм 2 та Сценарієм 3.

При проведенні фармакоекономічних досліджень рекомендується проводити дисконтування — процес, який дозволяє відобразити математичне зменшення майбутніх витрат і/або переваг/результатів щодо їх поточної вартості. Ці коригування відображають той факт, що наведені рівні витрат і вигід, які виникатимуть у майбутньому, мають зазвичай меншу цінність, ніж ті ж самі рівні витрат і вигід, що реалізуються на цей час.

Проведений аналіз за методом дисконтування показав, що загальна вартість трьох запропонованих сценаріїв з плином часу зменшується і становить 14 434 306,92 грн, 17 519 087,93 грн, 15 377 970,81 грн відповідно для Сценаріїв 1, 2 та 3.

Різниця витрат за умови розвитку Сценарію 1 порівняно зі Сценаріями 2 та 3 становитиме відповідно 3 084 781,02 грн та 943 663,89 грн з урахуванням дисконту 3%.

Обговорення

Лікування мРМЗ є складною клінічною та соціальною проблемою. Для зниження її гостроти слід досягти кращих результатів у контролі над темпом прогресування хвороби (і, відповідно, збільшення тривалості життя) і, водночас, уникнути негативного впливу призначеного лікування на загальний стан і якість життя пацієнтів. Серед методів терапії, які застосовують для досягнення означених цілей, чільне місце посідає гормональна (антиестрогенна) терапія. Приблизно 70% пацієнток з РМЗ у статусі менопаузи мають ЕR+ статус. Антиестрогенна терапія у таких пацієнток не поступається за ефективністю хіміотерапії, а за профілем токсичності й безпеки має переваги перед хіміотерапією. Незважаючи на доведену перевагу інгібіторів ароматази, згідно з наявними доказовими даними і рекомендаціями, препарати з групи селективних модифікаторів естрогенних рецепторів (СМЕР) посідають важливе місце в ад’ювантному лікуванні мРМЗ. Хоча перші препарати групи СМЕР були створені понад 60 років тому і використовуються у клінічній практиці більш як 35 років, лише порівняно нещодавно вдалося дослідити молекулярні механізми, які пояснюють їх селективну (агоністичну або антагоністичну) дію у певних тканинах/органах. Тамоксифен і тореміфен найширше використовуються серед препаратів СМЕР. Головна відмінність між ЛЗ полягає в тому, що їх метаболізм здійснюється за допомогою різних печінкових ензимів — тореміфен метаболізується ензимами CYP3A, а тамоксифен — CYP2D6 [9, 10]. Доведено, що метаболічна активність CYP2D6 залежить від індивідуальних генетичних особливостей пацієнтів. Зменшення кількості функціонуючих алелів CYP2D6 супроводжується нижчим рівнем метаболітів тамоксифену у плазмі пацієнтів. Тому у низці випадків лікувальна дія тамоксифену може бути менш ефективною, ніж очікується [10]. Генетичний поліморфізм метаболізму тамоксифену може призводити до випадків підвищеної токсичності як його самого, так і його метаболітів. Менш виражена генотоксичність тореміфену може бути потенційною перевагою порівняно з тамоксифеном. Отже, тореміфен у цій ситуації може бути альтернативою тамоксифену [11]. За висновками метааналізів, клінічна ефективність обох препаратів вважається рівноцінною за основними показниками та критеріями клінічної онкології [6, 12]. Загалом обидва ЛЗ мають схожий профіль фармакологічної безпеки, однак за деякими даними лікування тореміфеном пов’язане з меншим ризиком розвитку раку ендометрію, меншою кількістю серйозних офтальмологічних ускладнень і тромбоемболічних явищ [13–16]. Окрім цього, тореміфен є менш атерогенним ніж тамоксифен, що набуває особливої актуальності у пацієнтів з мРМЗ, оскільки понад 2/3 їх — жінки віком старше 55 років.

Важливість застосування тореміфену при РМЗ відзначали у багатьох публікаціях вітчизняних авторів [17–22], в яких аналізувалась ефективність і безпека застосування тореміфену при гормонотерапії мРМЗ. Вказується, що застосування тореміфену ефективне навіть при негативному рецепторному статусі пухлини.

Проведена робота стосовно лікування жінок у постменопаузальний період відображає загальну методологію гормональної терапії ER+/HER2– мРМЗ у вітчизняних протоколах лікування та міжнародних рекомендаціях із застосування антиестрогенних препаратів.

Обмеження

Обмеженням є: брак прямих порівняльних досліджень застосування тореміфену і летрозолу як ад’ювантної терапії пацієнток з мРМЗ у постменопаузальний період з гормональним статусом ER+/HER2; низька методологічна якість прямого порівняльного дослідження (альтернативі проведення непрямого порівняння через спільний компаратор перевага надавалась прямому порівняльному дослідженню). Однак, враховуючи досвід застосування тореміфену в Україні, можна зазначити, що препарат є ефективним і безпечним ЛЗ вибору у пацієнток з мРМЗ у постменопаузі та гормональним статусом ER+/HER2-.

Джерела

Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, on behalf of the ESMO Guidelines Committee / E. Senkus et al. Annals of Oncology. 2015. 26 (Supplement 5)/ v.8–30.
Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer. Cell. 2000. Vol.100. 57–70.
NCCN Guidelines® Insights Breast Cancer, Version 1.2016 Featured Updates to the NCCN Guidelines/JNCCN — Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 2015. December. V. 13. № 12.
ESO-ESMO 2-nd international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC2) / F. Cardoso et al. F. Annals of Oncology (Ann Oncol 2014. 25. 1871–1888.
Сравнительная оценка эффективности торемифена, тамоксифена и летрозола при лечении больных с диссеминированным раком молочной железы / Р.С. Зейналов и др. Онкология. 2006. Т. 8. № 2 С. 131–134.
Toremifene versus tamoxifen for advanced breast cancer / C. Mao et al. Cochrane Database of Systematic Reviews .2012. Issue 7.
Gibson L., Lawrence D., Dawson C., Bliss J. Aromatase inhibitors for treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women, Cochrane Database of Systematic Reviews. 2009. Issue 4. Art. No.: CD003370.DOI: 10.1002/14651858.CD003370.pub3
Телетаева Г.М. Основные принципы системной терапии при люминальном раке молочной железы (предоперационная, адъювантная и паллиативная). Практическая Онкология. 2010. Т. 11. № 4. С. 228–238.
https://www.medicines.org.uk/emc/product/1705#PHARMACO KINETIC_PROPS
Laboratory testing of CYP2D6 alleles in relation to tamoxifen therapy / E. Lyon et al. Genetics in medicine. V. 14 (12). December 2012. P.990–1000.
Ding Q., Chen L., Liu X.-An, Wang S.. Toremifene is an effective and safe alternative to tamoxifenin adjuvant endocrine therapy for breast cancer: results of four randomized trials / W.-B. Zhou et al. Breast Cancer Res Treat. 2011. 128: 625–631.
Meta‐analysis of trials comparing toremifene with tamoxifen and factors predicting outcome of antiestrogen therapy in postmenopausal women with breast cancer / S. Pyrhönen еt al. Breast Cancer Research and Treatment. July 1999. V. 56. Issue 2. Р. 131–141.
Extended Adjuvant Tamoxifen for Early Breast Cancer: A Meta-Analysis / M. Al-Mubarak et al. PLoS ONE. 2014 9 (2): e88238. doi:10.1371/journal.pone.0088238
Toremifene for Breast Cancer: A Review of 20 Years of Data / L. Charles et al. Clinical Breast Cancer. 2014. V. 14. № 1. Р. 1–9.
Mika V.J. Mustonen, Pyrhönen S., Pirkko-Liisa Kellokumpu-Lehtinen. Toremifene in the treatment of breast cancer. World J Clin Oncol. 2014. August. 10. 5(3): 393–405.
International Breast Cancer Study Group. Toremifene and tamoxifen are equally effective for early-stagebreast cancer: first results of International Breast Cancer Study Group Trials 12–93 and 14–93. Annals of Oncology. 2004. 15. 1749–1759.
Тарутинов В.И., Ковалева Л.Ю. Гормонотерапия при раке молочной железы: современное состояние проблемы. Онкология. 2007. № 2.Т. 9. С. С. 125–128.
Тарутинов В.И.. Фарестон® (торемифен): многогранность эффекта при предопухолевой и опухолевой патологи. Онкология. 2009. Т. 11. № 1. С. 65–70.
Тарутинов В.И. Вопросы и перспективы гормонотерапии больных раком молочной железы. Онкология. 2005.Т. 7. № 2. С. 121–124.
Думанский Ю.В., Седаков И.Е., Алиева С.О.. Антиэстрогенная терапия больных раком молочной железы с использованием фарестона. Онкология. 2004.• Т. 6. № 1. С. 60–62.
Индукционная гормонотерапия фарестоном (торемифеном) при раке молочной железы / В.А. Коссэ и др. Онкология. 2004. Т. 6. № 2. С. 136–138.
Смоланка И.И., Балашова О.И., Антоновская Я.В. Неоадъювантная гормонотерапия рака молочной железы І–ІІІ А стадии у женщин с сохраненной менструально-овариальной функцией как в монорежиме, так и в сочетании с лучевой терапией. Онкология. 2006. Т. 8. № 2. С. 145–147.

Інотропна підтримка пацієнтів з гострим інфарктом міокарда та серцевою недостатністю важкого ступеня — застосування левосимендану порівняно з добутаміном. Результати НТА в Україні

О.М. Стецюк1, М.В. Лелека2, к. фарм. н., М.А. Арістов1, к. мед. н.
1ТОВ «Академія оцінки технологій охорони здоров’я України», Київ
2Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, Київ

Inotropic support of patients with acute myocardial infarction and severe heart failure — using of levosimendan comparing with dobutamine. HTA results in Ukraine

O. Stetsiuk1, M. Leleka2, Cand. Pharm. Scien, M. Aristov1, MD, PhD
1Academy of health technology assessment of Ukraine LTD, Kyiv
2Shupyk National Medical Academy of Postgaduate Education, Kyiv

Стаття написана за результатами оцінки технологій охорони здоров’я застосування левосимендану порівняно з добутаміном при необхідності інотропної підтримки пацієнтів з гострим інфарктом міокарда та серцевою недостатністю важкого ступеня, яка була виконана ТОВ «Академія оцінки технологій охорони здоров’я України».

Анотація

Мета дослідження — визначення показників клінічної ефективності, економічної доцільності та впливу на бюджет застосування левосимендану у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда та серцевою недостатністю порівняно з добутаміном в умовах української системи охорони здоров’я.

Матеріали та методи. Для оцінки впливу інотропних агентів на виживаність пацієнта після гострого інфаркту міокарда був проведений пошук клінічних досліджень та систематичних оглядів в базах даних PubMed та Cochrane, визначені абсолютні (absolute risk) та відносні показники ефективності (relative risk). Проведений аналіз витрат за методом «вартість захворювання» (cost of illness, COI) та фармакоекономічний аналіз за методом «ефективність витрат» (cost-effectiveness analysis, CEA). Аналіз чутливості проведений за довготривалими показниками виживаності пацієнтів. Аналіз впливу на бюджет виконаний з позиції державного бюджету та часового горизонту 5 років з урахуванням дисконту 3%.

Результати та обговорення. Застосування левосимендану визначено як витратно-ефективну технологію порівняно з добутаміном. Інкрементальний показник ефективності витрат становив 80 615,19 грн за одне збережене життя в короткостроковій перспективі. Вплив на бюджет за п’ять років для лікування 11 234 пацієнтів становитиме 1 247 млн грн, при цьому щорічне збільшення частки застосування левосимендану може зберегти додатково 690 життів.

Висновки. Застосування левосимендану як інотропної підтримки у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда та серцевою недостатністю важкого ступеня забезпечує більшу виживаність пацієнтів у 4-місячний період порівняно з добутаміном. Для української системи охорони здоров’я вартість додатково збереженого життя у випадку застосування левосимендану порівняно з добутаміном становитиме 80 615,19 грн.

Ключові слова: інфаркт міокарда, серцева недостатність, інотропна підтримка, левосимендан, добутамін, смертність

Abstract

Objective. Determination of clinical effectiveness, economic reasonability and budget impact rates using of levosimendan in patients with acute myocardial infarction and severe heart failure in comparison with dobutamine in Ukrainian healthcare system.

Materials and methods. In order to evaluate the effect of inotropic agents on patients’ survival after acute myocardial infarction, search strategy for clinical trials and systematic reviews was conducted in Pubmed and Cochrane databases, absolute and relative risk parameters were determined. Cost analysis (cost of illness, COI) and cost-effectiveness analysis (CEA) were performed. Sensitivity analysis was conducted on long-term survival rates of patients. The budget impact analysis was executed from the state budget position for the 5 years’ time horizon with taking into account 3% of discount.

Results. Using of levosimendan is defined as cost-effective technology compared to dobutamine. The incremental cost-effectiveness ratio (ICER) is 80615,19 UAH for one saved life in the short term period. The impact on the budget for five years to coverage 11234 patients with inotropic agents will be 1 247 million UAH. The annual increase in the proportion of levosimendan using can provide an additional 690 saved lives.

Key words: myocardial infarction, heart failure, inotropic support, levosimendan, dobutamine, mortality.

Вступ

Серцева недостатність (СН) є однією з глобальних проблем людства. У розвинутих країнах її поширеність серед дорослого населення становить приблизно 1–2%, збільшуючись до 10% серед людей віком старше 70 років [1]. Серед пацієнтів віком старше 65 років, які зі скаргами на задишку під час навантаження звертаються до закладів надання первинної медичної допомоги, кожна шоста особа страждає на недіагностовану СН [2]. Ризик розвитку СН у віці 55 років становить 33% для чоловіків і 28% для жінок [3].

В Україні СН також є суттєвим медико-соціальним тягарем. Однак попри масштаби проблеми, надійних епідеміологічних даних щодо цього захворювання не вистачає. За результатами ретроспективного аналізу клініко-анамнестичних характеристик і даних інструментальних обстежень 1104 хворих з гострим коронарним синдромом з елевацією сегмента ST, які були госпіталізовані у 1992–2007 рр. у відділення реанімації та інтенсивної терапії (ВРІТ) Національного наукового центру «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» АМН України, на момент госпіталізації хронічна СН була виявлена у 35,8% пацієнтів, а гостра СН розвинулась у 30,8% обстежених хворих [4].

Серцева недостатність — клінічний синдром із характерними скаргами (задишка, набряк гомілок, слабкість), що можуть супроводжуватись певними об’єктивними ознаками, зокрема, підвищеним тиском в яремних венах, крепітацією у легенях, периферійними набряками. В етіології СН відіграють роль різні патологічні стани, проте однією з найчастіших причин є ішемічна хвороба серця, зокрема гострий інфаркт міокарда (ГІМ) [5].

Гостра серцева недостатність (ГСН) передбачає швидке настання чи погіршення симптомів та/або ознак СН. Це небезпечний для життя стан здоров’я, що потребує термінової діагностики та лікування. Особливо важливою при такому стані є рання діагностика, тому всім пацієнтам з клінічною підозрою на ГСН у ході діагностичного процесу потрібно паралельно призначати фармакологічну та нефармакологічну терапію.

Для лікування пацієнтів з гострою декомпенсованою систолічною СН, також відомою як СН зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка (ЛШ), упродовж багатьох років застосовують інотропні агенти. Ці лікарські засоби (ЛЗ) поліпшують скоротливу здатність міокарда, а також можуть впливати на частоту серцевих скорочень і периферичний судинний опір. Найчастіше інотропні агенти застосовують у пацієнтів, госпіталізованих з декомпенсованою ГСН зі зниженою фракцією викиду із симптомами ураження органів-мішеней в умовах низького серцевого викиду. Завдяки досягненню прогресу у терапії СН, включаючи трансплантацію серця та механічну підтримку кровообігу, їх використання стає все більш поширеним. Для підтримання гемодинамічної стабільності інотропні агенти можна застосовувати у пацієнтів з вираженою систолічною СН, які очікують на трансплантацію серця.

Водночас інотропні агенти можуть спричинити небажані ефекти з боку серцево-судинної системи, включаючи ішемію міокарда і тахіаритмії, та можуть бути пов’язані зі збільшенням середньо- і довгострокової смертності. Отже, їх рутинне застосування у пацієнтів із некласифікованою ГСН не рекомендоване, але ці ЛЗ можна розглядати для короткотермінової терапії у пацієнтів зі зниженим серцевим викидом і периферичною гіпоперфузією [6].

Мета

Препарати з позитивним інотропним ефектом посідають важливе місце в нетривалому лікуванні СН важкого ступеня, зумовленої систолічною дисфункцією ЛШ. Водночас економічні наслідки застосування різних інотропних агентів, які на практиці приводять до зменшення післяопераційних ускладнень і смертності пацієнтів, можуть допомогти менеджерам охорони здоров’я у прийнятті рішень щодо раціонального використання ресурсів. Метою роботи було визначення клініко-економічних параметрів застосування інотропних агентів левосимендану та добутаміну в умовах системи охорони здоров’я України.

Матеріали та методи

На сьогодні для використання у пацієнтів з ГСН доступні 3 основні класи інотропних агентів: агоністи β-адренорецепторів (добутамін, допамін, епінефрин, норепінефрин), інгібітори фосфодіестерази типу 3 (ФДЕ-3) (мілринон) і сенсибілізатори кальцію (левосимендан).

Добутамін — адренергічний ЛЗ, який належить до катехоламінів. Його використовують з метою підвищення систолічної функції шлуночків (збільшення контрактильності). Добутамін діє переважно шляхом стимуляції β1-адренергічних рецепторів з меншою стимуляцією β2- та α-адренергічних рецепторів [7, 8].

Левосимендан — інодилятатор, розроблений для внутрішньовенного застосування у госпіталізованих пацієнтів із декомпенсованою ГСН. Попри те, що левосимендан інгібує ФДЕ-3, його інотропний ефект залежить від Са-сенситизуючих властивостей [9]. На відміну від інших інотропів, левосимендан не збільшує потоку кальцію у клітину і саме тому не погіршує діастолічної дисфункції міокарда, а може фактично поліпшити діастолічну функцію.

У роботі було проведено аналіз вітчизняних і міжнародних клінічних рекомендацій щодо лікування ГСН, в результаті чого було виявлено, що левосимендан застосовують у хворих, госпіталізованих з гострою декомпенсацією вираженої хронічної серцевої недостатності (ХСН), яка виникає через дисфункцію ЛШ а також ГСН у ранні терміни інфаркту міокарда (ІМ). Препарат також рекомендований до застосування для кардіотонічної підтримки у пацієнтів після трансплантації серця.

Клінічний аналіз (аналіз ефективності й безпеки) порівнюваних технологій

З метою проведення клінічного аналізу (аналізу ефективності) був проведений пошук релевантних доказових даних щодо застосування левосимендану порівняно із застосуванням добутаміну при необхідності інотропної підтримки у пацієнтів з ГІМ і СН важкого ступеня у базах даних Кокранівської бібліотеки CENTRAL (реєстр контрольованих досліджень) і PubМed (рис. 1).

У результаті пошуку було відібрано 6 клінічних досліджень [10–15] та один систематичний огляд із метааналізом застосування інотропних ЛЗ і стратегій лікування кардіогенного шоку або синдрому низького серцевого викиду [16].

До систематичного огляду були включені тільки рандомізовані контрольовані дослідження з паралельним дизайном груп, які оцінювали ефективність і безпеку упродовж спостереження (follow-up), що включало, принаймні, лікарняний період. Були виключені перехресні випробування через дослідження смертності з усіх причин як основної первинної кінцевої точки (primary endpoint). Увага була зосереджена на гострому стані, тому профілактичні й довготривалі дослідження (коли лікування тривало 1 міс і більше) були виключені.

Учасниками досліджень були дорослі пацієнти віком від 18 років з гострим синдромом низького серцевого викиду (популяція із середнім ступенем ризику) або кардіогенним шоком (популяція з високим ступенем ризику) з періодом спостереження, який тривав, щонайменше, упродовж госпіталізації.

Смертність з усіх причин (короткотривалий період — упродовж до 4 міс; довготривалий — тривалістю 6–12 міс) була визначена як первинний оцінюваний результат.

Вторинні оцінювані результати включали, серед іншого, значні небажані серцево-судинні події (major adverse cardiovascular events або — MACE), аортокоронарне шунтування, інсульт, гострий ІМ, тривалість перебування у лікарні тощо.

Проведена оцінка методологічної якості досліджень за параметрами рандомізації, маскування розподілу, засліплення учасників і персоналу, повноти даних результатів виявила низьку якість доказів щодо різниці у смертності в короткотривалий період.

Проведений метааналіз виявив нижчий рівень смертності з усіх причин в короткотривалий період у групі левосимендану — 96 випадків смерті серед 891 учасника (10,8%) порівняно із 131 смертю серед 885 учасників (14,8%) у групах, які отримували добутамін (відносний ризик (ВР) 0,6; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,37; 0,95; учасників — 1776; досліджень — 6; докази з низькою якістю, модель випадкових ефектів) з помірною гетерогенністю між окремими дослідженнями (I2 = 35%) [16].

Рис. 2. Модель «дерево прийняття рішень», смертність пацієнтів в короткотривалий та довготривалий періоди

При тривалому спостереженні вплив на смертність пацієнтів при застосуванні левосимендану був меншим. У трьох дослідженнях із 1552 учасниками [10, 12, 15] повідомлялося про 200 смертей серед 778 учасників (25,7%) у групі левосимендану порівняно із 223 смертями серед 774 учасників (28,8 %) у групі добутаміну (ВР 0,85; 95 % ДІ 0,65; 1,12) (рис. 2).

Аналіз безпеки

Під час підрахунку загальної ефективності застосування ЛЗ при лікуванні СН важливий вплив чинить частота виникнення побічних реакцій (ПР). Були оцінені значні кардіоваскулярні ПР (MACE) — ГІМ та гострий ішемічний інсульт (ГІІ), а також ПР, безпосередньо пов’язані з лікуванням СН, про які повідомлялось упродовж постмаркетингового застосування левосимендану і добутаміну та які відображені в інструкціях для медичного застосування (рис. 3).

Рис.3. Частота виникнення ПР в групах левосимендану та добутаміну. ФП — фібриляція передсердь, ШТ — шлуночкова тахікардія, ШВЛ — штучна вентиляція легень

Аналіз витрат за методом «вартість захворювання» та фармакоекономічний аналіз за методом «ефективність витрат»

Аналіз витрат був проведений за методом «вартість захворювання», який дозволяє визначити загальну вартість оцінюваної технології охорони здоров’я та конкурентної технології.

До складу витрат включались: вартість ЛЗ, медичних виробів, вартість лікування подій, що настають при застосуванні левосимендану та добутаміну, вартість корекції ПР. Вартість діагностичних методів та лабораторних досліджень не враховувалась, оскільки модель передбачала перебування пацієнта в стаціонарі лікувального закладу у зв’язку з ГІМ та моніторування стану його життєвих показників незалежно від застосування інотропних агентів.

Джерелом цін на левосимендан (СИМДАКС, концентрат для приготування розчину для інфузій 2,5 мг/мл по 5 мл у флаконі № 1, виробник Оріон Корпорейшн, Фінляндія) та добутамін (ДОБУТАМІН АДМЕДА, розчин для інфузій 250 мг/50 мл по 50 мл (250 мг) в ампулі: по 1 ампулі в картонній коробці; Гаупт Фарма Вюльфінг ГмбХ) слугував ресурс публічних закупівель Prozorro, як спільне джерело фактичних оптово-відпускних цін на ЛЗ, які закуповуються за бюджетні кошти [17, 18]. Для визначення цін на супутні ЛЗ, у тому числі для корекції ПР, був використаний Реєстр оптово-відпускних цін на актуальну дату.

Окремо була розрахована вартість медичних виробів та супутніх ЛЗ, необхідних для інфузійної терапії (табл. 1).

До складу витрат на лікування ГІМ в українських реаліях була віднесена вартість перебування пацієнта в стаціонарі лікувального закладу, вартість ЛЗ, медичних виробів, відповідних лабораторних досліджень, визначених уніфікованим клінічним протоколом лікування гострого коронарного синдрому з елевацією сегмента ST [19]. Також була врахована вартість проведення черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) та вартість проведення тромболізису з урахуванням частоти його проведення при ІМ в Україні [20, 21]. Тарифи на платні медичні послуги були використані як джерело цін на відповідні дослідження та послуги.

До складу витрат на лікування ГІІ була віднесена вартість перебування пацієнта в стаціонарі лікувального закладу, вартість ЛЗ, медичних виробів, відповідних лабораторних досліджень, визначених уніфікованим клінічним протоколом лікування ішемічного інсульту [22].

Вибір стратегії лікування інших ПР був заснований на вітчизняних та закордонних рекомендаціях і з урахуванням прямих показань в інструкціях з медичного застосування (табл. 2).

Проведений аналіз витрат за методом «вартість захворювання» виявив, що загальні витрати застосування левосимендану для проведення інотропної підтримки у пацієнтів з ГІМ та СН важкого ступеня на 4804,73 грн вищі за витрати застосування добутаміну у розрахунку на одного пацієнта (табл. 3)

Непрямі витрати

При розрахунку непрямих витрат від передчасної смерті пацієнтів працездатного віку при виникненні фатального ІМ була врахована кількість втрачених років потенційного життя працездатних осіб в Україні. Розрахунки ґрунтувались на показниках ВВП на душу населення, кількості працездатного населення в Україні, смертності від хвороб кровообігу, зокрема від ІМ [23–27].

Побудована модель передбачала, що смерть настане в однаковий часовий проміжок в групах левосимендану та добутаміну — після закінчення 4-місячного періоду.

Абсолютний ризик смерті у короткостроковий період (від 15 діб до 4 міс) при застосуванні левосимендану становив 10,8%, а у групі добутаміну — 14,8%, у грошовому еквіваленті — 3913,34 грн та 5412,84 грн відповідно.

Аналіз ефективності витрат

Вибір методу фармакоекономічного аналізу «ефективність витрат» ґрунтувався на статистично достовірній різниці в оцінюваній точці — виживаності пацієнтів з ГІМ та СН важкого ступеня в короткотривалий період при застосуванні левосимендану або добутаміну. Показник «ефективності витрат» виявив порівнювані результати для технології левосимендану та добутаміну:

CER лев=(25 568,21+3913,34)/0,893=33 014,05 грн;

CERдоб=20 763,48+5412,84)/0,852=30 723,38 грн.

З погляду фармакоекономіки більш прийнятним є той метод лікування, який на одиницю ефективності потребує менше витрат (має менше значення показника CER). Водночас, якщо жодна з технологій не є чітко домінантною, варто розрахувати інкрементальний коефіцієнт ефективності витрат — incremental cost-effectiveness ratio (ICER), тобто додаткову суму, яку необхідно витратити для отримання додаткової одиниці ефективності при використанні більш ефективного і більш витратного методу лікування замість іншого.

Показник ICER становив 80 615,19 грн, що свідчить про орієнтовний необхідний рівень доплати з відповідного бюджету за збереження одного життя пацієнта з ГІМ та СН при застосуванні ефективнішої інотропної підтримки левосименданом порівняно з добутаміном.

Величина ICER для прийняття рішень повинна бути регламентована стандартами проведення фармакоекономічного аналізу. Оскільки на сьогодні у вітчизняних стандартах немає такої інформації, то за основу були взяті рекомендації ISPOR (International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research, Міжнародне товариство з фармакоекономічних досліджень та результатів лікування) і країн приблизно однакового економічного рівня [28]. За розрахунками вітчизняних фахівців, середнє значення порогу готовності платити в Україні становить $10 175,28 (або 274 834,313 грн) на душу населення [29, 30].

Для визначення стійкості моделі фармакоекономічного аналізу дослідження був проведений однофакторний аналіз чутливості за показниками смертності у довгостроковий період (6–12 міс), які для левосимендану і добутаміну становили відповідно, 25,7 і 28,8%, ВР 0,85 (95% ДI; 0,65–1,12) [16].

Показник ICER в аналізі чутливості становив 106 620,1 грн, що не перевищило орієнтовного порогу готовності платити для України та свідчило про стійкість результатів фармакоекономічних розрахунків.

Аналіз впливу на бюджет

Аналіз впливу на бюджет проводився з перспективи державного бюджету. Часовий горизонт становив 5 років. Цільова популяція пацієнтів була розрахована, виходячи з даних офіційної статистики щодо кількості гострих та повторних ІМ (40 846 осіб) та частоти виникнення ГСН в Україні (23%) [4, 27]. До аналізу були також включені пацієнти, яким проводилися кардіохірургічні втручання (18 389 осіб). Згідно з літературними даними, ризик виникнення ГСН у цій когорті становить (10%) [13, 31]. Загалом щорічна цільова популяція становила 11 234 пацієнти та з метою аналізу вважалась незмінною щороку впродовж часового горизонту.

Сценарій аналізу впливу на бюджет передбачав, що когорта пацієнтів буде отримувати левосимендан та добутамін у співвідношенні 10%/90% в перший рік та відбуватиметься поступове щорічне 10% збільшення кількості хворих, які отримують левосимендан. За даними розрахунків, загальна вартість сценарію для забезпечення потенційної когорти пацієнтів інотропними агентами протягом 5 років сягне 1 247 млн грн.

Розподіл витрат на оцінювані технології, а також кількість потенційно додатково збережених життів в короткотривалий період завдяки застосуванню більш ефективної технології левосимендану порівняно з добутаміном, наведений на рис. 4.

Рис. 4. Щорічні витрати на сценарій (А) та потенційна кількість збережених життів (Б)

Результати

Прийняття рішення щодо фінансування витратно-ефективної технології та більша прихильність серед лікарів до застосування інотропного агента левосимендану у пацієнтів з ГІМ та СН важкого ступеня в Україні дасть змогу зберегти життя 690 пацієнтам у короткотривалий період порівняно із застосуванням добутаміну.

Висновки

Проведений клінічний аналіз застосування левосимендану та добутаміну за оцінюваним результатом — смертність у короткотривалий період — визначив достовірно вищу ефективність левосимендану (10,8 та 14,8%). При цьому якість доказів відзначена як низька. Аналіз витрат «вартість захворювання», який включав прямі й непрямі витрати, виявив вищу вартість левосимендану — 33 014,05 грн порівняно з добутаміном — 30 723,38 грн. Результати фармакоекономічного аналізу (аналіз «ефективності витрат») дають підстави стверджувати, що технологія із застосуванням левосимендану є витратно-ефективною і дозволяє зберегти більше життів пацієнтів з ГІМ та серцевою недостатністю. ICER має значення 80 615,19 грн, що може бути меншим за поріг готовності платити в Україні, який на цей час не встановлений.

Загальний об’єм фінансування на щорічне 10% збільшення закупівель левосимендану потребуватиме 1 247 млн грн на 5 років для 11 234 пацієнтів.

Обговорення

Отримані висновки дослідження подібні до результатів фармакоекономічних досліджень, проведених в інших країнах. Так, застосування левосимендану порівняно з добутаміном приводить до економії €4787 на 1 пацієнта у клініці Німеччини. Економія пов’язана зі зниженням кількості ПР і скороченням строку госпіталізації, що приводить до збільшення місткості ліжкового фонду в клініці й доходів клініки [32].

У висновку іншого дослідження зазначається, що застосування левосимендану як препарату вибору для пацієнтів із ГСН приводить до скорочення тривалості перебування в стаціонарі, чим сприяє економії ресурсів лікарень. Ці результати дійсні щодо кожної з країн, які брали участь у дослідженні (Італія, Іспанія, Греція, Німеччина, Швеція, Фінляндія та Ізраїль) [33].

Дослідження, проведене у Російській Федерації, було присвячене проведенню фармакоекономічного аналізу «витрати-ефективність» застосування левосимендану у хворих з декомпенсованою важкою ХСН, що ґрунтується на даних одного дослідження [15]. Автори дійшли висновку, що інвестиції у левосимендан подовжать життя хворих з декомпенсованою ХСН на 905 діб і врятують від смерті додатково 11 осіб зі 100 [34].

Обмеження

Обмеженням дослідження може бути ризик зміщення через відсутність або зміну інформації про орієнтацію твердих кінцевих точок та відсутність порогу реімбурсації в Україні.

Джерела

2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC / P. Ponikowski et al. EurHeart J. 2016. 37 (27). 2129–200.
Prevalence of unrecognized heart failure in older persons with shortness of breath on exertion / Van Riet E.E.S сEur J Heart Fail. 2014.16: 772–777.
Quantifying the heart failure epidemic: prevalence, incidence rate, lifetime risk and prognosis of heart failure The Rotterdam Study / G.S. Bleumink et al. Eur Heart J England. 2004. 25. 1614–1619.
Гостра серцева недостатність у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда з елевацією сегмента ST на ЕКГ: клінічний перебіг та прогноз / О.М. Пархоменко та ін. Укр. мед. часопис. 4 (66). VII/VIII 2008.
Tell. Heart Failure Complicating Acute Myocardial Infarction; Burden and Timing of Occurrence: A Nation-wide Analysis Including 86 771 Patients From the Cardiovascular Disease in Norway (CVDNOR) Project / G. Sulo et al. J Am Heart Assoc. 2016. Jan. 5 (1). e002667.
Bistola V., Chioncel O. Inotropes in acute heart failure. Continuing Cardiology Education. 2017. 3 (3).
Tuttle R.R., Mills J. Dobutamine: development of a new catecholamine to selectively increase cardiac contractility. Circ Res. 1975. 36. 185–96.
Robie N.W., Nutter D.O., Moody C., McNay J.L. In vivo analysis of adrenergic receptor activity of dobutamine. Circ Res. 1974. 67. 663–71.
Absence of mitochondrial activation during levosimendan inotropic action in perfused paced guinea pig hearts as demonstrated by modular control analysis / V. Deschodt-Arsac et al. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2010. 299 (3). R786–792.
Levosimendan vs dobutamine for patients with acute decompensated heart failure: the SURVIVE Randomized Trial / A. Mebazaa et al. JAMA. 2007. 297. 1883–91.
The calcium sensitizer levosimendan gives superior results to dobutamine in postoperative low cardiac output syndrome / R.L. Levin et al. Rev Esp Cardiol. 2008. May. 61 (5). 471–9.
Cardiogenic shock after primary percutaneous coronary intervention: Effects of levosimendan compared with dobutamine on haemodynamics / J. Martin et al. European Journal of Heart Failure. 8 (2006). 723–728.
Hemodynamic effects of levosimendan compared with dobutamine in patients with low cardiac output after cardiac surgery / J. Alvarez et al. Rev Esp Cardiol. 2006. Apr. 59 (4). 338–45.
Effects of levosimendan versus dobutamine on inflammatory and apoptotic pathways in acutely decompensated chronic heart failure / S. Adamopoulos et al. Am J Cardiol. 2006 Jul 1; 98 (1): 102–6.
Committee and Investigators of the Levosimendan Infusion versus Dobutamine (LIDO) Study, Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomised double-blind trial / F. Follath et al. Lancet. 2002. Jul 20. 360 (9328): 196–202.
Inotropic agents and vasodilator strategies for the treatment of cardiogenic shock or low cardiac output syndrome / J. Schumann et al. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2018. Issue 1. Art. No.: CD009669, DOI: 10.1002/14651858. CD009669.pub3
https://prozorro.gov.ua/tender/UA-2017-09-21-000930-b
https://prozorro.gov.ua/tender/UA-2017-09-22-001645-b
Уніфікований клінічний протокол екстреної, первинної, вторинної (спеціалізованої) і третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги та медичної реабілітації «Гострий коронарний синдром з елевацією сегмента ST», затвердженого наказом МОЗ України від 02.07.2014 р. № 455: http: //zakon.rada.gov.ua
Пархоменко А.Н., Лутай Я.М., Даншан Н. «Украинский регистр острого инфаркта миокарда как фрагмент Европейского: характеристика больных, организация медицинской помощи и госпитальная терапія». Укр. Мед. Часопис. 1 (81) – І/ІІ. 2011.
Соколов М.Ю. Профессор М.Ю. Соколов о состоянии интервенционной кардиологии: «Давайте больше говорить об успехах». Здоров’я України. № 4 (53). 2017.
Уніфікований клінічний протокол медичної допомоги «Ішемічний інсульт (екстрена, первинна, вторинна (спеціалізована) медична допомога, медична реабілітація)», затверджений наказом МОЗ України від 03.08.2012 р. № 602.
Смертність населення України у трудоактивному віці (монографія) / Відпов. ред. Е. М. Лібанова / К.: Ін-т демографії та соціальних досліджень НАН України. 2007. 211 с.
Розподіл постійного населення України за статтю та віком на 1 січня 2017 року. Державна служба статистики України. Статистичний збірник: http://mtd.dec.gov.ua/images/dodatki/2012_602/2012_602dod4ykpmd.pdf
Мороз Д.М. Обгрунтування моделі оптимізації кардіологічної допомоги в сучасних умовах: дис. … канд. мед. наук :. Київ. 2016: https://nmapo.edu.ua/zagruzka/DrAr/ArMorozDR.pdf
http://www.ukrstat.gov.ua/imf/arhiv/nr/nr2016_2020_u.htm
Показники здоров’я населення та використання ресурсів охорони здоров’я в Україні за 2017 рік. Центр медичної статистики МОЗ України.
Ягудина Р.И., Серпик В.Г., Сороковиков И.В. Методологические основы анализа «затраты-эффективность». Фармакоэкономика: теория и практика. Том 2. № 2. 2014. С. 23–27.
Панфілова Г.Л. Результати досліджень показника «Порога готовності платити» в системі охорони здоров’я та фармацевтичному забезпеченні населення України. — Управління, економіка та забезпечення якості в фармації. № 4 (36). 2014. C. 53–59/
https://minfin.com.ua/currency/
Руденко К . Розвиток української кардіохірургії та інтервенційної кардіології. 2016: https://www.auc.org.ua/sites/default/files/
Cost-benefits of incorporating levosimendan into cardiac surgery practice: German base case / S. Mardiguian et al. Journal of Medical Economics. 2015 С. 1–9.
Pharmaco-economics of levosimendan in cardiology: A European perspective / M.S. Nieminen et al. International Journal of Cardiology. 2015. 199. 337–341.
Фармакоэкономический анализ применения левосимендана у больных с тяжелой декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью / Ю.Б. Белоусов и др. Сердечная недостаточность. Т 7. № 1. С.32–38.

 

ОГЛЯД

Сучасний стан використання сполук канабісу в світовій медичній практиці

В.О. Усенко, лікар-анестезіолог, науковий радник ПАТ «Фармак», член УМЕС, магістр управління міжнародним бізнесом, магістр з управління якістю,
К.Л. Косяченко, д. фарм. н., професор, президент Громадської спілки «Українське агентство з оцінки технологій охорони здоров’я», член Координаційної ради УМЕС

Current applications of the cannabis-derived compounds in modern medical practice

Vitalii Usenko, MD, MBA, magister in pharmaceutical quality, certifi cation and standardization, Farmak JSC,
Prof. Dr. Kostyantyn Kosyachenko, PhD, President of the NGO «Ukrainian HTA Agency», board member of UMEC

Анотація

У літературному огляді розглядається сучасний стан використання сполук канабісу в світовій медичній практиці та пов’язані з цим регуляторні питання. Обговорюється можливості використання цього досвіду в Україні, включаючи рекомендації щодо зміни регуляторних підходів для забезпечення доступу хворих в нашій країні до цієї групи лікарських засобів та біологічно активних речовин.

Ключові слова: ВООЗ, канабіс, смола канабісу, сполуки канабісу, фітоканабіноїди, екстракти і настоянки канабісу, канабідіол, тетрагідроканабіол, наркотичні засоби, психотропні речовини, прекурсори

Summary

The overview deals with the current state of use of cannabis compounds in world medical practice and related regulatory issues. The new developments and their possible implications for Ukraine following the 40th and 41st meetings of the WHO Expert Committee on Drug Dependence related to cannabis compounds discussed together with the experience of the EU member states on the issue. Attention has been paid to the critical review reports, the Crimson report of FAAAT, and the December 2018 report «Medical use of cannabis and cannabinoids: questions and answers for policymaking» made by the European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction. Classification of categories and types of the whole specter of cannabis derived products together with discussion of their possible regulatory routes.

The opportunities of using this experience in Ukraine are discussed, including recommendations on changing regulatory approaches in Ukraine to ensure access to this group of medicinal products and cannabis preparations.

Key words: WHO, cannabis plant and resin, Extracts and tinctures of cannabis, Cannabidiol, CBD, delta-9-tetrahydrocannabinol, THC, Isomers of THC

Вступ

В Україні виникла необхідність розглянути можливість використання групи сполук «канабіс, смола канабісу, екстракти і настоянки канабісу» в медичних та наукових цілях для розробки нових сучасних вітчизняних медичних технологій та лікарських засобів (ЛЗ) для покриття потреб системи охорони здоров’я.

Як зазначено в петиції до ВРУ: «Законодавчо врегулювати канабіс для науки та медицини — захистити конституційні права громадян»[1]. Сьогодні в Україні понад два мільйони громадян позбавлені доступу до ефективного лікування засобами на основі сполук канабісу.

Серед них:

  • більше 20 тис. дітей з фармрезистентними формами епілепсії;
  • сотні тисяч онкохворих;
  • більше 100 тис. паліативних пацієнтів;
  • десятки тисяч ветеранів війни із посттравматичним стресовим розладом.

Усі вони щодня страждають від неможливості використання ефективних ЛЗ. Нашим співгромадянам необхідно надати доступ до ефективного лікування препаратами, якими користуються мільйони хворих у цивілізованих країнах світу. Ключовими складовими таких препаратів є фітоканабіноїди — активні компоненти, що містяться у коноплях.

Використання ЛЗ на основі конопель врегульовано законами Канади, США, Австрії, Бельгії, Чехії, Данії, Хорватії, Фінляндії, Франції, Німеччини, Ірландії, Італії, Люксембурга, Нідерландів, Португалії, Словаччини, Іспанії, Швеції, Швейцарії, Великої Британії, Малайзії, Таїланду, Кореї, Польщі тощо. По всьому світу активно здійснюється реабілітація конопель, бо там ніколи (на відміну від України) не припинялася наукова робота щодо вивчення лікувальних властивостей цієї рослини. Водночас в Україні усі канабіноїди перебувають у списку речовин, які не можуть бути використані в медицині та наукових дослідженнях. Чинним законодавством передбачено кримінальне переслідування вчених за дослідження терапевтичної цінності канабіноїдів, і лікарів, що наважаться полегшити стан хворих, а також пацієнтів — за реалізацію права людини на доступ до ефективного лікування.

Автори петиції вимагають законодавчо врегулювати доступ пацієнтів до препаратів з канабісу під час лікування хронічного болю, епілепсії, анорексії, посттравматичного синдрому, захворювань імунної системи, артриту та ревматизму, астми, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хореї Гетінгтона, герпесу, виразок, втрати ваги під час СНІДу, діабетичної нейропатії, різних форм склерозу та багатьох інших важких хвороб.

Останнім часом у світі активно переглядається позиція використання групи сполук «канабіс, смола канабісу, екстракти і настоянки канабісу» в медичних та наукових цілях. До цього процесу активно долучилися фахівці ВООЗ і ООН.

Члени 40-го Експертного комітету ВООЗ (ООН) з питань залежності від наркотиків 4–7 червня 2018 року презентували попередні наукові висновки щодо сполук на основі канабісу: рослина канабісу і смоли канабісу, екстракти та настоянки канабісу, дельта-9-тетрагідроканабінол (Δ9-ТГК) та ізомери ТГК[2]. Експерти ВООЗ узагальнили світові наукові дослідження щодо безпечності компонентів конопель та потенціал використання канабісу в медицині. На додаток до цих попередніх оглядів було проведено остаточний критичний огляд канабідіолу (КБД, CBD)[3], сполуки канабісу, яка не є психоактивною та не викликає залежності.

З 12 по 16 листопада 2018 року відбулося 41-ше засідання Комітету експертів ВООЗ (ООН) з наркотичної залежності (Expert Committee on Drug Dependence — ECDD)[4], на якому були розглянуті рекомендації, зроблені на 40-му засіданні у червні 2018 року щодо попереднього перегляду використання канабісу та речовин, пов’язаних з ним, та остаточні критичні огляди сполук на основі канабісу: рослина канабісу і смоли канабісу[5], екстракти та настоянки канабісу[6], ТГК[7] та ізомери ТГК[8] для визначення найбільш відповідного рівня міжнародного контролю для канабісу та речовин канабісу. Також розглядалося питання про те, чи повинна ВООЗ рекомендувати зміни рівня їх міжнародного контролю. Як результат цього засідання 24 січня 2019 року ECDD скерував листа до Генерального секретаря ООН з пропозиціями зміни режиму контролю «канабіс, смола канабісу, екстракти і настоянки канабісу» в Єдиній конвенції ООН про наркотичні засоби 1961 року та конвенції ООН з психотропних речовин 1971 року[9]. Стосовно КБД, сполуки канабісу, яка не є психоактивною та не викликає залежності, ECDD зазначив, що «препарати, які містять переважно КБД і не більше 0,2% ТГК, не підпадають під міжнародний контроль.

Тринадцятого лютого 2019 року була схвалена резолюція Європейського парламенту в якій йдеться про вирішення спільно з Комісією ЄС проблем стосовно бар’єрів для проведення досліджень медичного канабісу[10]. Депутати Європарламенту проводитимуть опитування серед членів Комісії стосовно того, як ЄС може підтримувати якісні дослідження ЛЗ на основі канабісу та встановлювати стандарти для медичного канабісу з метою убезпечення споживачів.

У резолюції підкреслюється необхідність чіткого розмежування між медичним застосуванням засобів та препаратів на основі канабісу та іншими видами його використання. У резолюції міститься заклик до членів Комісії ЄС та держав-членів долати регуляторні бар’єри, які обтяжують наукові дослідження, і пропонується належним чином фінансувати ці дослідження та сприяти підвищенню рівня знань щодо використання медичного канабісу серед професіоналів охорони здоров’я.

Депутати Європарламенту вважають, що існує чимало доказів того, що канабіс і канабіноїди мають терапевтичний ефект для лікування хронічного болю у дорослих, викликаних хіміотерапією нудоти і блювання, а також поліпшення симптомів спастичності м’язів при розсіяному склерозі.

Хоча ВООЗ офіційно рекомендувала не вважати КБД контрольованою речовиною, законодавство в країнах-членах ЄС з використання канабісу в медичних цілях все ще суттєво відрізняється.

В Україні ситуація з доступу до цих ліків є катастрофічною. Останній варіант Стратегії державної політики щодо наркотиків на період до 2020 р. був затверджений розпорядженням КМУ від 28 серпня 2013 р. № 735-р[11]). З того часу нічого не переглядалося. Нової стратегії на 2020–2025 рр. немає.

Також КМУ досі не підготував порядку розробки нових наркотичних засобів та психотропних речовин науково-дослідними установами всіх форм власності. Закон «Про наркотичні засоби, психотропні речовини і прекурсори»[12] дозволяє це робити, але підзаконного акта у вигляді порядку розробки нових наркотичних засобів та психотропних речовин від КМУ на виконання цього Закону (тобто як це регламентується) досі немає.

Комітетом з питань охорони здоров’я ВРУ розглядався проект Закону про внесення змін до Закону України «Про наркотичні засоби, психотропні речовини і прекурсори» (щодо порядку обігу підконтрольних речовин) 4533 від 27.04.2016[13], у якому передбачалося внесення змін до низки Законів України задля врегулювання медичного використання канабісу. Але, на жаль, він так і не був винесений на голосування до ВРУ.

Також не було перегляду постанови КМУ від 6 травня 2000 р. № 770 «Про затвердження переліку наркотичних засобів, психотропних речовин і прекурсорів»[14] у відповідності до сучасних наукових і медичних оглядів та рекомендацій ВООЗ та розвитку медичної науки у світі, зокрема Таблиці 1, Списку № 1 «Особливо небезпечні наркотичні засоби, обіг яких заборонено» та Списку № 2 «Особливо небезпечні психотропні речовини, обіг яких заборонено».

В огляді наведено інформацію щодо сучасного стану речей та досвіду використання сполук «канабіс, смола канабісу, екстракти і настоянки канабісу» в медичних та наукових цілях, а також надані рекомендації щодо можливості використання та адаптації цього досвіду в Україні.

Обговорення

Що розуміють під медичним застосуванням канабісу та канабіноїдів?

«Медичне використання канабісу і канабіноїдів» може стосуватися широкого спектру препаратів і засобів, які можуть містити різні активні інгредієнти і мати різні шляхи введення. Хоча на практиці деякі терміни в цій сфері часто використовуються досить вільно, відмінності між ними мають як регуляторні, так і медичні наслідки. Тому, в грудні 2018 року Європейський центр моніторингу наркотиків та наркоманії (European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction — EMCDDA) у своїй доповіді «Медичне застосування канабісу та канабіноїдів» запропонував чітке визначення термінології з метою уникнення плутанини під час розробки політики з медичного застосування канабісу і канабіноїдів країнами ЄС (рис. 1)[15].

Однією з важливих відмінностей між різними типами засобів на основі канабісу та канабіноїдів для медичного застосування є ЛЗ, які пройшли шлях реєстрації як звичайний ЛЗ або як традиційний рослинний препарат, або є засобами, які не проходили традиційного регуляторного шляху як ЛЗ. Для цієї категорії засобів використовується термін «лікарський засіб» (medicinal product), під яким розуміють зареєстровані в регуляторних органах продукти рослинного походження та синтетичного походження, що містять канабіноїди.

До другої категорії належать препарати на основі сировини з коноплі Cannabis sativa, наприклад, верхівки квітів, смола, олії, екстраговані з рослини, концентровані екстракти конопель та інші препарати канабісу, такі як м’які гелі, настоянки або харчові добавки. Ці засоби не проходили традиційного регуляторного шляху реєстрації, тобто вони мають інший шлях допуску на ринок країн ЄС. Для цієї категорії засобів використовується загальний термін «препарати конопель» (cannabis preparations).

Препарати конопель на основі сировини з цієї рослини можуть мати статус «магістральні» або «екстемпоральні» прописи, тобто приготовлені в аптеці фармацевтом за рецептом і призначені для індивідуального застосування окремим пацієнтом, або сировина конопель. Окрім того, препарати конопель можуть виготовлятися в промислових масштабах фармацевтичними виробниками як стандартизовані засоби. Прикладами стандартизованих препаратів конопель у ЄС є препарати, які включають похідні квітів канабісу Bedrocan, грануляти Bediol, олійні екстракти, такі як Tilray 10:10 Balance.

Препарати канабісу можуть сильно відрізнятися за складом, в залежності, наприклад, від сорту конопель, умов вирощування і способів виготовлення та зберігання. Це означає, що вони можуть бути важкими для перевірки ефективності із застосуванням традиційних дизайнів клінічних випробувань, але їх використання є дуже поширеним. Тому у цьому випадку термін «Медичне використання канабісу і канабіноїдів» означає використання не лише ЛЗ рослинного та синтетичного походження, що містять канабіноїди, але й використання препаратів конопель для медичних цілей шляхом куріння, випаровування або перорального прийому.

Рис. 1. Канабіс і канабіноїди використовуються в медичних цілях — широка типологія[16]

Три категорії продукції на основі сполук канабісу в країнах ЄС

  • «Лікарський засіб» (medicinal product) на основі сполук канабісу — зареєстровані в регуляторних органах продукти рослинного походження та синтетичного походження, що містять канабіноїди:
    • «хімічні» ЛЗ (зареєстровані по одній з процедур ЄС або країни ЄС);
    • рослинні ЛЗ (зареєстровані спрощеним шляхом як традиційні (рослинні) ЛЗ у відповідності до Herbal Directive 2004/24/EC).
  • «Препарати конопель» (cannabis preparations) — засоби, які не проходили традиційного регуляторного шляху реєстрації, тобто вони мають інший шлях допуску на ринок країн ЄС (наприклад, магістральні або екстемпоральні прописи, тобто приготовлені в аптеці фармацевтом за рецептом і призначені для індивідуального застосування).
  • Харчові добавки на основі сполук конопель — продукція у відповідності з вимогами Регламенту ЄС № 2015/2283 про нові харчові продукти

Лікарські засоби рослинного та синтетичного походження, що містять канабіноїди(рисунки 2–11)

Рис. 2. Цезамет (набілон) капсули 1,0 мг[17]

Як відомо, багато онкохворих, що проходять лікування хіміотерапією, страждають від блювання та нудоти. Препарат набілон може бути призначений спеціалістом з метою полегшення або зняття цих симптомів, але лише в тому випадку, коли інші методи лікування не допомогли або не підходять.

Набілон — препарат у вигляді капсули для внутрішнього прийому, який є синтетичним канабіноїдом, який за структурою та дією подібний до TГК. Він зареєстрований у Великій Британії, а це означає, що препарат пройшов суворі тести на якість і безпеку і, як доведено, має медичну користь.

Цезамет (набілон) зареєстрований також у США[18] та Канаді[19] (в Канаді капсули 0,25 мг, 0,5 мг та 1,0 мг). Ці ЛЗ мають дуже тривалий термін їх використання (вперше Цезамет був зареєстрований у Канаді ще у 1981 р.[20], а в США — у 1985 р.[21]

Окрім того, Цезамет (набілон) використовувався та використовується і поза межами затверджених показів для лікування хронічного болю, у том числі й болю не пов’язаного з онкологічними захворюваннями.[22] У зв’язку зі змінами ставлення у світі щодо ЛЗ, які містять ТГК, наразі різко зросла кліькість дослідженнь використання дронабіолу як для лікування хронічного болю, так і за іншими показами, які не були затверджені раніше.

Рис. 3. Марінол (дронабінол) капсули 2,5 мг, 5 мг, 10 мг[23]

Дронабінол — це синтетична речовина, яка є енантіомерною формою (-) – транс-Δ9-тетрагідроканабінолу. ЛЗ дронабінолу не містять інших ізомерів ТГК[24].

Лікарський засіб дронабінолу (Марінол[25], Сіндрос[26]) зареєстровані Управлінням з контролю за харчовими продуктами і лікарськими препаратами США (Food and Drug Administration — FDA) як безпечні та ефективні ЛЗ для лікування анорексії, індукованої ВІЛ/СНІД, і нудоти та блювання — викликаних хіміотерапією[27].

Рис. 4. Сіндрос (дронабінол) розчин для перорального застосування 5 мг/мл[28]

Дронабінол застосовується у США ще з 80-х років ХХ століття для посилення апетиту у пацієнтів з ВІЛ/СНІД, а також для лікування важкої нудоти і блювання, спричинених хіміотерапією раку. У США препарат також використовувався та використовується лікарями і поза затвердженими FDA показаннями для полегшення стану пацієнтів, які страждають від хронічного болю[29], у тому числі й невропатичного, при розсіяному склерозі[30]. Це пов’язано з тим, що при існуючих режимах міжнародного контролю за цими речовинами було дуже важко проводити широкомасштабні дослідження для представлення їх достатньої кількості для офіційного затвердження цих показів.

Набісімолс (Sativex) — ЛЗ на основі канабісу у вигляді спрея, який розпилюється в рот. Речовини КБД та TГК, які містяться в Набісімолсі є, на відміну від тих, що містяться в Марінолі (дронабінолі) або Цезаметі (набілоні), натурального, а не синтетичного походження. Цей ЛЗ зареєстрований у Великій Британії для людей зі спазмами м’язів, пов’язаних з розсіяним склерозом, які не можна усунути іншими методами лікування.

Рис. 5. Сатівекс (набісімолс), спрей для слизової оболонки порожнини рота[31]

Варто відмітити, що доступність цього ЛЗ в Національній службі здоров’я NHS (National Health Service ) обмежена. Національний інститут здоров’я та опіки (NICE) не рекомендує лікарям NHS призначати Сатівекс, оскільки, з точки зору NICE, це є економічно не вигідним.

Рис. 6. Сатівекс, спрей для слизової оболонки порожнини рота

Відомі факти, що медичний канабіс може допомогти у полегшенні певних типів болю і наразі проводиться низка клінічних досліджень з метою накопичення доказової бази, достатньої для внесення цих показань до інструкції для мединого застосування.

Рис. 7. Сатівекс, спрей для слизової оболонки порожнини рота GW Pharmaceuticals

Наразі Сатівекс є єдиним ЛЗ на основі канабісу, який зареєстрований у MHRA (Agency for Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency) Великої Британії для лікування спазмів м’язів у дорослих з розсіяним склерозом. Хворі цієї країни також мають доступ і до незареєстрованих у них ЛЗ та препаратів конопель.

У 2018 р. у Великій Британії в два етапи проводили перегляд медичних переваг канабісу[32]: огляд існуючих доказів провідними медичними працівниками Великої Британії та оцінка Консультативної ради з питань неправомірного використання наркотиків (Advisory Council on the Misuse of Drugs — ACMD) щодо стану віднесення ЛЗ канабісу до наркотичних речовин. У результаті були отримані дані, що підтверджують терапевтичні переваги лікарського канабісу при деяких захворюваннях. Після цього ACMD повідомив, що клініцистам у Великій Британії має бути надана можливість призначати ці продукти, якщо вони відповідають певним вимогам та стандартам[33].

Міністерство внутрішніх справ Великої Британії переглянуло регуляцію медичних препаратів, виготовлених на основі діючих речовин канабісу. В липні 2018 р. було оголошено про плани щодо перенесення ЛЗ на основі канабісу до іншого додатка контрольованих засобів, щоб розширити їх доступність в NHS ). Нові правила набули чинності 1 листопада 2018 року[34].

Ці правила вводять визначення продуктів на основі канабісу для медичного використання. Лише ті продукти, які відповідають цьому визначенню, будуть перенесені у додаток 2 Положення про зловживання наркотиками за 2001 р. (Schedule 2 drug under the 2001 Misuse of Drugs Regulations). Щоб вважатися засобом на основі канабісу для медичного застосування продукт повинен відповідати трьом вимогам:

1. Бути препаратом або продуктом, який містить канабіс, смолу канабісу, канабінол або похідну канабінолу.

2. Бути виготовленим для медичного застосування у людини.

3. Бути ЛЗ, речовиною або препаратом, призначеним для використання як інгредієнта ЛЗ або для виробництва інгредієнта ЛЗ.

Будь-який продукт, який відповідає цим трьом критеріям, вважається «засобом на основі канабісу для медичного використання у людей» і є препаратом за додатком 2 відповідно до Положення про зловживання наркотиками за 2001 рік. Ці правила включають необхідність ведення реєстру контрольованих речовин та відповідність вимогам щодо безпечного зберігання.

Як пацієнти у Великій Британії можуть отримати доступ до продукту на основі канабісу для медичного застосування?

З 1 листопада 2018 р. пацієнти мають три способи доступу до ЛЗ на основі канабісу:

1. Лікарі, прізвища яких є у реєстрі фахівців GMC (General Medical Council Specialist Register), тобто ті, які мають ліцензію на медичну практику, можуть призначати ЛЗ на основі канабісу як неліцензійний «спеціальний» ЛЗ (див. нижче).

2. Учасники клінічних випробувань можуть отримувати продукт на основі канабісу, який не зареєстрований у Великій Британії як досліджуваний ЛЗ.

3. Лікарі можуть призначати ЛЗ, що зареєстрований MHRA (в даний час лише у Великій Британії зареєстровано лише Sativex).

Процедура призначення препарату обмежена лише лікарем у реєстрі фахівців GMC, де продукт на основі канабісу може бути незареєстрованим «спеціальним» ЛЗ для використання конкретним пацієнтом. Коли продукт отримає реєстрацію від MHRA, він буде доступним для призначення відповідно до будь-якого іншого препарату Schedule 2.

Що таке «спеціальний» ЛЗ?

Нові правила означають, що лікарі в реєстрі фахівців GMC (ліцензовані лікарі), можуть призначати продукти на основі канабісу для медичного використання як «спеціальні». «Спеціальні ЛЗ» — це незареєстровані ЛЗ, які виробляються або закуповуються спеціально для задоволення особливих клінічних потреб конкретного пацієнта.

«Спеціальні ЛЗ» не мають реєстрації від MHRA у Великій Британії, однак установа надає ліцензії на виробництво таких ЛЗ та перевіряє стандарти належної виробничої практики[35].

Які рекомендації доступні лікарям, що призначають засоби на основі канабісу для медичного застосування у Великій Британії?

Для призначення ЛЗ на основі канабісу лікарі Великої Британії можуть керуватися листом від NHS та Департаменту охорони здоров’я й соціальної допомоги[36], проміжною клінічною консультацією щодо використання продуктів на основі канабісу для лікарського застосування у дітей з тяжкою епілепсією Британської дитячої асоціації неврологів[37]. Проміжною клінічною консультацією щодо призначення препаратів на основі канабісу для медичного використання під час важких станів при хіміотерапії, таких як нудота і блювання, та хронічними болями Королівського коледжу лікарів[38].

Нові клінічні рекомендації стосовно засобів на основі канабісу для медичного застосування NICE обіцяє опублікувати до кінця жовтня 2019 р.[39]

Рис. 8. Епідіолекс (Epidiolex) розчин для перорального застосування 100 мг/мл[40]

Епідіолекс — це високоочищена рідина, що містить КБД. Він не є психоактивною речовиною, не викликає наркотичної ейфорії й тому не є контрольованою речовиною з точки зору міжнародних конвенцій 1961 та 1971 рр.

25 червня 2018 року FDA схвалило оральний розчин Epidiolex для лікування судом, пов’язаних з двома рідкісними та важкими формами епілепсії, — синдромом Леннокса-Гастаута та Синдромом Древа — у пацієнтів віком від двох років[41]. Це перший препарат, який містить очищену лікарську речовину, отриману з рослини канабісу (тобто активна речовина не є синтезованою), затверджений FDA.

Як повідомляє FDA: «КБД є хімічним компонентом рослини Cannabis sativa, яка більш широко відома як марихуана. Однак КБД не викликає сп’яніння або ейфорії, що походить від ТГК. Це TГК (а не КБД) є основним психоактивним компонентом канабісу».

Департамент боротьби з наркозлочинністю (The Drug Enforcement Agency, DEA) визначився із класифікацією першого офіційно затвердженого фармацевтичного препарату на основі канабісу. Epidiolex помістили у Список V переліку контрольованих субстанцій, хоча досі він перебував у першому списку. Субстанції зі списку V мають «доведене медичне застосування» та «низький потенціал виникнення залежності»[42].

Препарати на основі сировини з коноплі

Препарати на основі сировини з коноплі Cannabis sativa поділяються за вмістом психоактивних речовин на дві групи — препарати, які містять психоактивні речовини (наприклад, ТГК), та препарати, які не містять психоактивних речовин (наприклад, КБД, або інші канабіноїди, які не чинять наркотичної дії). Рівень ТГК в таких препаратах не повинен перевищувати 0,2% в країнах ЄС або 0,3% у США.

Ще в одній класифікації розподіляють препарати канабісу на 4 типи[43].

Для ілюстрації таких препаратів канабісу в ЄС, які підлягають особливим заходам контролю, можна навести стандартизовану сировину компанії Bedrocan, яка є виробником медичних конопель і монопольним, під суворим контролем держави, імпортером, експортером та постачальником сировини препаратів канабісу в голландські аптеки для виготовлення готової магістральної форми препарату конопель.

Як сировина, так і готові магістральні форми препаратів канабісу в ЄС, які підлягають особливим заходам контролю, розподіляються на 3 основних типи:

• Тип 1 (TГК-домінантний) — високий вміст TГК та низький вміст КБД (виробляється з психоактивних сортів конопель Sativa та Indica).

Рис. 9. Бедрокан сушені квітки сорту Cannabis sativa L.

Bedrocan® Flos (TГК 22% | КБД <1,0%), Bedrobinol® (THC 13,5% | КБД <1,0%), Bedica® (TГК 14% | КБД <1,0%), Bedica ® Granulate (THC 14% | КБД <1,0%)

• Тип 2 (однаковий вміст TГК та КБД) — змішані сорти ТГК та КБД (психоактивні, але не такі різкі, як ТГК-домінантні сорти).

Bediol® Granulate (THC 6,3% | КБД 8%).

• Тип 3 (КБД-домінантний) — високий вміст КБД та низький вміст ТГК (неейфорична марихуана або конопля).

Bedrolite® Granulate (THC <1,0% | КБД 9%). В аптеках багатьох країн ЄС, де дозволено медичне використання препаратів конопель, існує регулювання щодо обороту медичної коноплі — дозволяється виготовляти олії зі стандартизованого рослинного матеріалу канабісу (сушені квітки канабісу). Щоб мати змогу використовувати ці олії у лікувальних цілях, пацієнти повинні отримувати рецепт від свого лікаря. Олія — це концентрована речовина, отримана екстракцією сухих квітів або листя рослини канабісу, яка розчинена в олії. Метою виробництва олії канабісу є виготовлення канабіноїдів та інших корисних компонентів, таких як терпени, у висококонцентрованих дозах. Лікарська олія канабісу, видобута зі стандартизованих продуктів Bedrocan, наразі доступна в Нідерландах і Німеччині.

Рис. 10. Bedica. Олія канабісу з 2% вмістом ТГК в аптеках Голландії

Рис. 11. Виготовлення олії з вмістом ТГК в умовах аптеки в

Голландії[44] Фармацевтичні компанії, які виробляють олію канабісу, повинні мати ліцензію від державних регуляторних органів на виробництво контрольованих ЛЗ. Наразі в ЄС є доступним стандартизований спосіб виробництва, сертифікований за стандартами GMP, які можуть бути використані для виробництва олії канабісу як фармацевтичного продукту (або як звичайного ЛЗ, або як традиційного рослинного препарату). В ЄС немає єдиного наднаціонального підходу для доступу пацієнтів до препаратів канабісу перших трьох типів. В окремих країнах доступ до таких препаратів, у тому числі до магістральних прописів ліків, здійснюється за допомогою різних програм. У першу чергу, це відбувається з використанням різного роду програм застосування незареєстрованого препарату з міркувань гуманності (compassionate use programs) або програм виняткового доступу (exceptional use programs)[45]. У країнах, де доступ до препаратів канабісу відбувається таким чином, зазвичай їх надають для лікування тяжких медичних станів. Загальною особливістю такого доступу є те, що в багатьох країнах ЄС ці програми втілює спеціалізований лікар, який має спеціальний дозвіл на призначення не зареєстрованих як ЛЗ препаратів канабісу. Інші країни ЄС дозволяють доступ до препаратів канабісу за допомогою розширених програм: використання специфічних для конкретної країни ЄС регуляторних інструментів, які дають змогу пацієнтам з незадоволеними медичними потребами отримати доступ до ЛЗ в процесі його розробки та до офіційної реєстрації в країні. Порівняльний аналіз щодо конкретних країн ЄС та Північної Америки виходить за рамки цієї публікації і можливо буде висвітлений у подальшому. • Тип 4 (КБД домінантний або з вмістом малих доз канабіноїдів) — наприклад, канабігерол (КБГ), тетрагідроканабінолова кислота (ТГКК), КБД кислота та інші) з вмістом ТГК менше ніж 0,2%. КБД, КБГ, ТГКК, КБД кислота не є психоактивними сполуками, вони не підлягають міжнародному контролю в рамках конвенцій 1961, 1971 та 1988 рр. Тому цей тип препаратів канабісу в країнах ЄС може належати як до рослинних ЛЗ безрецептурного відпуску, так і до харчових добавок. Як відомо, більшість фармацевтичних регуляторних систем в країнах ЄС дозволяють використовувати ЛЗ рослинного походження, які не відповідають таким саме вимогам, як для фармацевтичних ЛЗ[46]. Регуляторні органи країн ЄС не вимагають від виробників традиційних (рослинних) ЛЗ та ЛЗ з добре вивченим застосуванням доказів ефективності та безпеки у тій формі, що й для фармацевтичних ЛЗ. Замість цього виробники таких засобів повинні лише представити докази якості продукції та довести, що споживачі отримують стандартизовані дози рослинних продуктів, які не містять забруднюючих речовин і домішок. Цей підхід для рослинних ЛЗ відрізняється від підходів до сертифікації харчових добавок. Якщо препарати канабісу належать до харчових добавок, то згідно з законодавством ЄС, не можна використовувати медичні твердження під час просування таких препаратів. Якщо на препарат 4 типу робляться медичні твердження, то такий препарат канабісу має бути зареєстрований згідно з положеннями Директиви 2004/24/EC (Директива щодо рослинних лікарських засобів)[47], яка доповнила Директиву 2001/83/EC[48]. Окрім того, спосіб виробництва такої продукції повинен бути сертифікований за стандартами GMP (належної виробничої практики). Харчові продукти та харчові добавки в ЄС повинні відповідати вимогам Регламенту ЄС № 2015/2283 про нові продукти[49]. Починаючи з 1 січня 2018 року, Європейська комісія відповідає за видачу дозволу на нові харчові продукти і, як частина процедури, може бути прохання звернутися до Європейської агенції з безпеки харчових продуктів[50] щодо проведення наукової оцінки ризику для встановлення безпеки зазначених харчових продуктів. Згідно з регламентом ЄС, будь-який харчовий продукт, який «значно» не споживався на території ЄС до травня 1997 року, вважається новим харчовим продуктом. Ця категорія охоплює нові продукти харчування, продукти харчування з нових джерел, нові речовини, що використовуються в продуктах харчування, а також нові способи й технології виробництва продуктів харчування. Підпадає чи ні харчовий продукт під визначення «новий харчовий продукт» можна подивитися в каталозі нових харчових продуктів[51], де на основі інформації, наданої державами-членами ЄС, перераховані продукти тваринного і рослинного походження та інші речовини, що підпадають під регуляцію нових харчових продуктів. Рослина Cannabis sativa L. класифікована в каталозі нових харчових продуктів, як «стара» рослина, тобто не віднесена до харчових продуктів, які підпадають під дію Регламенту ЄС № 2015/2283 про нові продукти[52]: «У Європейському Союзі допускається вирощування сортів Cannabis sativa L. за умови, що вони зареєстровані в Спільному каталозі сортів сільськогосподарських рослинних видів ЄС, а вміст ТГК не перевищує 0,2%. Деякі продукти, отримані з рослин Cannabis sativa або частин рослин, таких як олія з насіння, насіння конопель, знежирене насіння конопель, мають історію споживання в ЄС і тому не є новими». Стосовно канабіноїдів надано таке визначення: «Рослина конопель (Cannabis sativa L.) містить низку канабіноїдів, серед яких найбільш поширеними є: Δ9-ТГК, його попередник у коноплях, дельта-9-тетрагідроканабінольна кислота А (Δ9-ТГК-A), дельта-9-тетрагідроканабінольна кислота B (Δ9-THК-B), дельта-8-тетрагідроканабінол (Δ8-ТГК), КБД, його попередник у коноплі КБД-кислоти , КБГ, канабінол, канабіхромен (CBC) і дельта-9-тетрагідроканабіварин (Δ9-THCV). Без шкоди для інформації, наданої в каталозі нових продуктів для запису, що стосується Cannabis sativa L., екстракти Cannabis sativa L. та похідні продукти, що містять канабіноїди, вважаються новими харчовими продуктами, оскільки історія їх споживання не була продемонстрована. Це стосується як самих екстрактів, так і будь-яких продуктів, до яких вони додаються як інгредієнт (наприклад, олія конопель). Це також стосується екстрактів інших рослин, що містять канабіноїди. Синтетично отримані канабіноїди також розглядаються як нові продукти». Існуюча ситуація з сертифікацією нових харчових продуктів дозволяє в окремих країнах ЄС використовувати цей механізм для сертифікації препаратів канабісу Типу 4 (КБД- домінантний або з вмістом малих канабіноїдів з ТГК менше ніж 0,2% як харчових добавок. У грудні 2018 року в США на федеральному рівні був прийнятий законопроект про сільське господарство (2018 Farm Bill) або Закон про поліпшення сільського господарства 2018 року (Agriculture Improvement Act of 2018). У ньому дано визначення промислових конопель та прописана їх відмінність від марихуани. До промислових конопель, які не підлягають спеціальному ліцензуванню, віднесли сорти конопель з вмістом ТГК не більш ніж 0,3%. Сорти з вмістом ТГК більш ніж 0,3% не вважаються промисловими коноплями та є марихуаною, вирощування якої підлягає спеціальному ліцензуванню. Проблема полягає у тому, що хоча марихуана і є законною речовиною в 9 штатах як для медичного, так і для рекреаційного використання, в 22 інших — лише для медичного застосування, вона залишається незаконною відповідно до федерального законодавства США. Транспортування продуктів марихуани через кордони штатів неможливо, як і фінансування великими банками. Тому в США велику популярність набули харчові добавки з підвищеним вмістом КБД або з вмістом інших непсихоактивних канабіноїдів з вмістом ТГК менше ніж 0,3%. Ці харчові добавки, які не є психоактивними, ніяк не обмежуються федеральним законодавством США по контролю за обігом наркотиків. Приклад харчових добавок, які містять КБД, наведено на рисунках 12, 13[53].

Рис. 12. Олія конопляна з вмістом КБД 5 та 10%, 10 мл

• Вміст КБД 5–10%.

• КБД, розчинений в органічній допоміжній олії.

• Харчова добавка та інші канабіноїди: КГБ, канабінол, канабіхромен.

• THC нижче 0,2% ->100% легальний продукт в ЄС.

Дозування та використання олії з КБД в якості харчової добавки: 1 крапля — 1 раз на день. Приймати принаймні за 30 хв до їжі. Крапають під язик, чекають 60 с, потім ковтають. Олію з конопель можна додати до будь-яких свіжих фруктових або овочевих соків.

Рис. 13. КБД капсули[54]

В упаковці міститься 30 капсул. Одноразова доза забезпечує 10 мг КБД з Cannabis sativa L.

Слід звернути увагу на те, що дозування КБД в харчових добавках є набагато нижчим за дозування чистого КБД, який використовується як ЛЗ.

Харчові добавки виготовляються в країнах ЄС з промислових конопель з вмістом ТГК нижче 0,2%, а в США — нижче 0,3%. Статус КБД, який не є психотропним засобом і не контролюється міжнародними конвенціями 1961, 1971, 1988 рр. та не містить чіткої вимоги до промислових конопель щодо гранично максимально допустимої кількості ТГК (нижче 0,2% в ЄС та нижче 0,3% у США), дозволяє це робити.

Способи прийому препаратів канабісу

Існують різноманітні способи прийому препаратів канабісу. І ті й інші препарати можуть бути в різних формах незалежно від того, до якої групи вони належать. Основні способи прийому препаратів канабісу наведені в табл. 1.

 

 

Більш детальніше про способи прийому ЛЗ та препаратів канабісу, а також існуючі форми випуску будемо розглядати в подальшому.

Доказова база щодо ефективності та безпеки використання ЛЗ та препаратів канабісу

Доказова база у відповідності до сучасних вимог доказової медицини щодо ЛЗ та препаратів канабісу швидко розвивається, але сьогодні вона ще дещо обмежена і фрагментована. Основною причиною цього був обмежувальний режим міжнародного контролю, який не дозволяв проводити широкомастшатбних клінінчих досліджень. Другою важливою причиною є те, що молекули ТГК та КБД не перебувають під патентним захистом, що знижувало мотивацію для транснаціональних фармацевтичних компаній інвестувати в дослідження цих молекул. Якщо розглядати наявну базу, то наразі проблемою в інтерпретації може бути те, що часто в дослідженнях використовувалися різні продукти та препарати канабісу які, можливо, містили зовсім інші активні інгредієнти. Тому для аналізу досліджень часто використовується термін «канабіноїди».

Однак докази з контрольованих та інших клінічних випробувань дозволяють припустити, що канабіноїди полегшують симптоми деяких захворювань (табл. 2). У цих випадках канабіноїди поки що використовуються частіше як допоміжні методи лікування, тобто додаються до інших медичних режимів лікування, а не самостійно. На даному етапі вони також зазвичай використовуються тільки після вимоги тяжкохворого пацієнта або після того, як рекомендовані методи лікування цих станів не допомогли.

Найбільш досліджуваними канабіноїдами є ненаркотичний КБД та ТГК, які мають психотропний ефект.

Наразі (станом на 30 листопада 2018 року) у США на сайті Clinicaltrisls.Gov зареєстровано 167 клінічних випробувань, що стосуються 277 станів, де досліджуваним засобом є КБД. Найбільш досліджуваними станами є системні захворювання нервової системи — 49 досліджень, захворювання головного мозку — 48, епілепсія — 42, психічні захворювання — 49, психози 49, захворювання імунної системи — 22, розсіяний склероз — 17, симптоматичне лікування болю — 28, зняття судом — 15, аутоімунні захворювання — 16, лікування залежності від маріхуани — 49 досліджень. Переважна більшість досліджень, зареєстрованих в Clinicaltrisls.Gov, відбуваються у США (66 досліджень), країнах ЄС (60 досліджень, з них у Великій Британії — 35, Німеччині —18, Польщі — 11, Іспанії — 9, Канаді —16 досліджень).

В PubMed (станом на 30 листопада 2018 року) міститься 2188 публікацій, пов’язаних з КБД, з них 990 пов’язані з використанням КБД у людини. 1020 публікацій в PubMed це публікації останніх 5 років, 459 з них пов’язані з використанням КБД у людини.

Станом на 12 лютого 2019 року зареєстровано 252 клінічних випробування, що стосуються 294 станів, де досліджуваним засобом є ТГК. Найбільш досліджуваними станами, де використовується ТГК, є психічні захворювання, гострий та хронічний біль (як пов’язаний з онкологічними захворюваннями, так і не пов’язаний з ними), спазми м’язів, аутоімунні захворювання, дегенеративні захворювання нервової системи, включаючи розсіяний склероз, лікування наркоманії, ВІЛ/СНІД.

В PubMed (станом на 12 грудня 2019 року) міститься 8760 публікацій, пов’язаних з КБД, з них 4384 пов’язані з використанням КБД у людини. 3091 публікація в PubMed це публікації останніх 10 років, 1761 з них пов’язані з використанням КБД у людини.

Які рекомендації були надані на 41-й зустрічі Експертного комітету ВООЗ з питань залежності від наркотиків і що означає ця рекомендація

Наводимо перелік рекомендацій, які були надані членами Експертного комітету ВООЗ щодо конкретних речовин.

Канабіс і смола канабісу

  • Вилучити зі Списку IV Єдиної конвенції про наркотичні засоби1961 р. (далі — Конвенція 1961 р.).

Дронабін ол (Δ9-ТГК )

  • Додати дронабінол до Переліку I Конвенції 1961 р.
  • Вилучити дронабінол з Додатка II до Конвенції про психотропні речовини 1971 р. (далі — Конвенція 1971 р.), після прийняття цієї рекомендації Комітетом з наркотичних засобів ООН про додавання дронабінолу та його стереоізомерів (Δ9-ТГК) до Переліку I Конвенції 1961 р.

Тетрагідроканабінол (ізомери Δ9-ТГК)

  • Додати ізомери Δ9-ТГК до Переліку I Конвенції 1961 р. після прийняття цієї рекомендації Комітетом з наркотичних засобів ООН про додавання дронабінолу та його стереоізомерів (Δ9-ТГК) до Переліку I Конвенції 1961 р.
  • Вилучити ізомери Δ9-ТГК з Переліку I Конвенції 1971 р. після прийняття цієї рекомендації Комітетом з наркотичних засобів ООН про додавання дронабінолу та його стереоізомерів (Δ9-ТГК ) до Переліку I Конвенції 1961 р.

Екстракти та настоянки канабісу

  • Видалити Екстракти та настоянки канабісу з Переліку I Конвенції 1961 р.

Засоби, які містять канабідіол

  • Для реалізації рекомендації, що була надана на 40-й зустрічі Експертного комітету ВООЗ з питань залежності від наркотиків, у якій зазначається, що препарати, які вважаються чистим КБД, не повинні бути контрольованими в рамках Міжнародної конвенції з контролю за наркотиками, додавши примітку для смоли канабісу і канабісу в Переліку I Конвенції 1961 р.: «Препарати, що містять переважно КБД і не більше 0,2% Δ9-ТГК, не підпадають під міжнародний контроль (обороту наркотичних засобів).
  • Додати до Переліку III Конвенції 1961 р. препарати, одержані або шляхом хімічного синтезу, або у вигляді препарату канабісу, які входять до складу ЛЗ з одним або кількома іншими інгредієнтами за умови, що Δ9-ТГК (дронабінол) не може бути вилучений легкодоступними засобами в кількостях, які становлять ризик для здоров’я населення.

Для полегшення сприйняття запропонованих змін див. рис. 14 (сучасний стан міжнародного контролю препаратів канабісу) та рис. 15 (зміни запропоновані як результат 41-ї зустрічі Експертного комітету ВООЗ з питань залежності від наркотиків).

Рис. 14. Сучасний стан міжнародного контролю за препаратами канабісу[56]

Рис. 15. Зміни, запропоновані як результат 41-ї зустрічі Експертного комітету ВООЗ з питань залежності від наркотиків

У рамках конвенцій зміни набувають чинності лише після того, як Комітет з наркотичних засобів ООН позитивно проголосує за ці рекомендації, що зробить можливим впровадження відповідних змін до Конвенції 1961 р. і Конвенції 1971 р.

Під час підготовки Конвенції 1961 р. була створена концепція переліків (Schedules), в яких перераховуються речовини відповідно до їхнього очікуваного рівня шкоди (рисунки 16, 17). Ці переліки формувалися як додаток до трьох міжнародних конвенцій, що визначають закони, політику та режим контролю щодо наркотичних речовин в залежності від того, до якого переліку внесено ту чи іншу речовину. Конвенція 1961 р. по суті структурована навколо Переліку I, який становить стандартний режим обмежень обороту наркотичних засобів. Додатково була розроблена концепція Переліку IV. Деякі з речовин, включених до Переліку I, які вважаються найнебезпечнішими, вносяться у додатковий Перелік IV, який ще називають переліком повної заборони. До Переліку IV вносять речовини (наприклад, героїн) з особливо небезпечними властивостями, з великим потенціалом зловживання та формування залежності й у яких низький або зовсім відсутній терапевтичний потенціал. Ідея цього переліку — повна заборона будь-якого використання зазначених речовин. Таким чином, видалення канабісу і смоли канабісу з Переліку IV означає, що речовини більше не вважаються найнебезпечнішими і такими, що не мають терапевтичного потенціалу. Залишаючись тільки в Переліку I, ці речовини більш не вважаються забороненими і підлягають стандартному режиму обмежень обороту наркотичних засобів (наприклад, такому ж самому як і для морфіну та опіуму).

Рис. 16. Канабіс в переліках Конвенції 1961 р.[57]

До препаратів або речовин, що містяться в Переліку II Конвенції 1961 р., застосовуються ті ж самі заходи контролю, що й в Переліку I, з деякими винятками і більш м’якими заходами контролю (наприклад, звичайний рецепт при відпуску замість «наркотичного» ЛЗ у Переліку III включають препарати та речовини, що містяться в інших переліках Конвенції 1961 р., але з набагато легшим режимом контролю (наприклад, відсутність вимоги про ведення записів, що показують кількість кожного виготовленого наркотичного засобу і кожного окремого придбання та використання наркотичних засобів).

Видалення екстракту та настоянки канабісу з Переліку I Конвенції 1961 р. та додавання до Переліку III цього ж документа препаратів, одержаних або шляхом хімічного синтезу, або у вигляді препарату канабісу (екстракти та настоянки канабісу можуть бути і у вигляді препарату), які входять до складу ЛЗ з одним або кількома іншими інгредієнтами, означає набагато легший режим контролю цих засобів та значне полегшення доступу пацієнтів до ЛЗ та препаратів канабісу.

Конвенція 1961 р. зі змінами, внесеними до 1972 р., стосується здебільшого рослин або фармацевтичних препаратів, а також деяких молекул. У Конвенції 1961 р. об’єднано в один документ низку договорів, укладених до Другої світової війни, про опіум та інші наркотичні речовини.

На відміну від Конвенції 1961 р. в Конвенції 1971 р. розглядають психоактивні речовини і речовини з молекулярно-хімічної точки зору (тобто більш «нові молекули». В Конвенції 1971 р., як і в Конвенції 1961 р., також існує концепція переліків, але на відміну від Конвенції 1961 р. вони організовані іншим чином. Найбільш обмежувальним (переліком «повної заборони») є Перелік I Конвенції 1971 р., який містить речовини з дуже високим потенціалом зловживання і серйозним ризиком для охорони здоров’я, які не мають або мають дуже мале терапевтичне значення. До таких речовин, наприклад, належить героїн. Далі в Переліках II, III, IV містяться речовини в міру зниження їх потенціалу зловживання і ризику для охорони здоров’я та підвищення їх терапевтичного значення, що супроводжується відповідним зниженням вимог до їх обігу.

Рис. 17. Δ9-ТГК в переліках Конвенції 1961 р.[58]

Вилучення дронабінолу (Δ9-ТГК) та ізомерів Δ9-ТГК з Переліку I Конвенції 1971 р. та перенесення їх до Переліку 3 I Конвенції 1961 р. означає, що ці речовини більше не вважаються забороненими і підлягають стандартному режиму обмежень обороту наркотичних засобів (наприклад, такому ж самому, як і для морфіну та опіуму).

Стосовно засобів, які містять ненаркотичний непсихоактивний канабідіол, то він і зараз не міститься в переліках Конвенцій 1961 та 1971 рр. Пропозиція стосовно КБД, надана на 41-й зустрічі Експертного комітету ВООЗ з питань залежності від наркотиків, наступною приміткою уточнює деякі деталі щодо засобів, які містять КБД, що відкриває шлях для їх промислового виробництва з технічних конопель: «Препарати, що містять переважно КБД і не більше 0,2% Δ9-ТГК, не підпадають під міжнародний контроль (обороту наркотичних засобів)». Це дуже важлива примітка, так як КБД переважно екстрагується з технічних конопель, які містять слідові концентрації дельта-ТГК, що унеможливлює екстракцію «чистих» без слідових домішок дельта-ТГК-препаратів КБД. Більше того, в дуже незначних кількостях КБД може перетворюватись в Δ9-ТГК, тому всі препарати КБД, які отримують з рослинної сировини, можуть містити незначні домішки Δ9-ТГК. Подібне уточнення відкриває шлях для врегулювання цього питання на глобальному рівні (в деяких країнах, у тому числі в країнах ЄС та Північної Америки, це питання вже врегульовано і без цієї примітки).

В Україні, у відповідності до Постанови КМУ від 6 травня 2000 р. № 770 «Про затвердження переліку наркотичних засобів, психотропних речовин і прекурсорів». Перелік наркотичних засобів, психотропних речовин і прекурсорів організований у вигляді таблиць та списків. В таблицях розташовані речовини у відповідності до переліків Конвенцій 1961, 1971 та 1988 рр. На відміну від переліків Конвенцій, в переліках в Україні існує не 4 переліки, а тільки 3 таблиці. Речовини з Переліку IV Конвенції 1961 р. та Переліку I Конвенції 1971 р. містяться в Таблиці I. В Списку № 1 Таблиці I «Особливо небезпечні наркотичні засоби, обіг яких заборонено» містяться речовини з Переліку IV Конвенції 1961 р., в Списку № 2 Таблиці I містяться речовини з Переліку I Конвенції 1971 р.

Наразі в Україні канабіс, смола канабісу, екстракти і настоянки канабісу належать до Таблиці I, Списку № 1 «Особливо небезпечні наркотичні засоби, обіг яких заборонено», а ТГК (ізомери та їх стереохімічні варіанти) належать до Таблиці I, Списку № 2 «Особливо небезпечні психотропні речовини, обіг яких заборонено». Ненаркотичний непсихоактивний канабіноїд КБД в Україні, так само як і в міжнародних конвенціях, не міститься в переліках наркотичних засобів, психотропних речовин і прекурсорів постанови КМУ № 770. Тобто в Україні чистий КБД також не є контрольованою речовиною. Виробництву та широкому використанню препаратів, які містять КБД, що отримані з рослинної сировини і які можуть містити слідові домішки Δ9-ТГК, заважає, по-перше, віднесення такої сировини, як екстракти канабісу, до Таблиці I, Списку № 1 постанови КМУ № 770. По-друге, наявність слідових домішок Δ9-ТГК, який віднесений до Таблиці I, Списку № 2 постанови КМУ № 770. Тобто імпортувати чистий хімічно синтезований КБД постанова КМУ № 770 не забороняє, але з КБД, який отриманий з рослинної сировини, можуть бути проблеми, які унеможливлюють як імпорт, так і українське виробництво препаратів КБД в Україні. Це може призвести навіть до комічної ситуації, коли дехто з контролюючих органів в Україні може класифікувати харчові добавки, вироблені в ЄС та США, які містять КБД рослинного походження, як заборонені наркотичні засоби, не кажучи вже про ЛЗ, які містять КБД в значно більших концентраціях.

Зміни до постанови КМУ № 770 необхідні для впровадження в Україні рекомендацій, які були надані на 41-й зустрічі Експертного комітету ВООЗ з питань залежності від наркотиків.

Виключити канабіс, смоли канабісу, екстракти і настоянки канабісу з Таблиці I, Списку № 1 «Особливо небезпечні наркотичні засоби, обіг яких заборонено». Включити канабіс та смоли канабісу до Таблиці II, Списку № 1 «Наркотичні засоби, обіг яких обмежено» з наступною приміткою: «Речовини, що містять переважно КБД і не більше 0,2% Δ9-ТГК, не належать до переліку наркотичних засобів, психотропних речовин і прекурсорів постанови КМУ № 770». В Україні є сорти технічної коноплі, які містять менш ніж 0,1% Δ9-ТГК, тому можна на першому етапі навіть впровадити таку примітку: «Речовини, що містять переважно КБД і не більше 0,1% Δ9-ТГК, не належать до переліку наркотичних засобів, психотропних речовин і прекурсорів постанови КМУ № 770». Тобто для канабісу та смоли канабісу режим повної заборони зміниться на режим контролю обігу наркотичних речовин такий самий, як і для морфіну та опіуму, які входять до Таблиці II, Списку № 1 постанови КМУ № 770.
Включити екстракти та настоянки канабісу до Таблиці III, Списку № 1 «Наркотичні засоби, обіг яких обмежено і стосовно яких допускаються виключення деяких заходів контролю» постанови КМУ №770.
Виключити ТГК (ізомери та їх стереохімічні варіанти) з Таблиці I, Списку № 2 «Особливо небезпечні психотропні речовини, обіг яких заборонено» постанови КМУ №770.
Включити ТГК (ізомери та їх стереохімічні варіанти) до Таблиці II, Списку № 1 «Наркотичні засоби, обіг яких обмежено» постанови КМУ №770, замінити режим повної заборони на режим контролю обігу наркотичних речовин на такий самий, як і для морфіну та опіуму, які входять до Таблиці II, Списку № 1 постанови КМУ № 770.

Подібні зміни, які зроблять можливим розробку та медичне використання ЛЗ та препаратів конопель, як ми бачимо, не означають легалізації марихуани та її сполук, таких як ТГК, для немедичного рекреаційного застосування. Пропонується лише зміна режиму контролю з повної заборони на режим контролю обігу наркотичних речовин такий самий, як і для морфіну та опіуму, які входять до Таблиці II, Списку № 1 постанови КМУ № 770.

Регулювання продукції канабісу в Україні (як є)

  • Існуючий Закон суттєво обмежує інституційні можливості досліджень наркотичних засобів та психотропних речовин.
  • Відсутність порядку розробки нових наркотичних засобів або психотропних речовин науково-дослідними установами всіх форм власності на виконання Закону України «Про наркотичні засоби, психотропні речовини і прекурсори».
  • Постанова КМУ від 6 травня 2000 р. № 770 «Про затвердження переліку наркотичних засобів, психотропних речовин і прекурсорів».
  • Канабіс, смола канабісу, екстракти і настоянки канабісу відносять до Таблиці I, Списку № 1 «Особливо небезпечні наркотичні засоби, обіг яких заборонено».
  • ТГК (ізомери та їх стереохімічні варіанти) відносять до Таблиці I, Списку № 2 «Особливо небезпечні психотропні речовини, обіг яких заборонено».
  • Канабідіол не міститься в переліках наркотичних засобів, психотропних речовин і прекурсорів постанови КМУ № 770.

Регулювання продукції канабісу в Україні (як треба)

  • Прийняти Закон України «Про наркотичні засоби, психотропні речовини і прекурсори» зі змінами, запропонованими в законопроекті № 4533 від 27.04.2016[59].
  • Прийняти порядок розробки нових наркотичних засобів або психотропних речовин науково-дослідними установами всіх форм власності на виконання зміненого Закону України «Про наркотичні засоби, психотропні речовини і прекурсори»
  • Постанова КМУ від 6 травня 2000 р. № 770 «Про затвердження переліку наркотичних засобів, психотропних речовин і прекурсорів»:
    • канабіс та смоли канабісу Таблиця II, Список № 1 «Наркотичні засоби, обіг яких обмежено» з приміткою речовини, що містять переважно канабідіол і не більше 0,1% Δ9-ТГК, не належать до переліку наркотичних засобів, психотропних речовин і прекурсорів постанови КМУ № 770;
    • екстракти та настоянки канабісу. Таблиця III, Список № 1 «Наркотичні засоби, обіг яких обмежено і стосовно яких допускаються виключення деяких заходів контролю»;
    • ТГК (ізомери та їх стереохімічні варіанти). Таблиця II, Список № 1 «Наркотичні засоби, обіг яких обмежено»;
    • канабідіол не міститься в переліках наркотичних засобів, психотропних речовин і прекурсорів постанови КМУ № 770.

Висновки

Що можна зробити в Україні в рамках законодавства для забезпечення доступу пацієнтів до ЛЗ та препаратів канабісу, беручи до уваги рекомендації, які були надані на 41-й зустрічі Експертного комітету ВООЗ з питань залежності від наркотиків та існуючу практику розвинутих країн:

1. Прийняти Закон України «Про наркотичні засоби, психотропні речовини і прекурсори» з зі змінами, запропонованими в законопроекті № 4533 від 27.04.2016 — як відповідь на громадську петицію до ВР законодавчо врегулювати канабіс для науки та медицини — захистити конституційні права громадян[60].

2. Розробити та впровадити порядок розроблення нових наркотичних засобів або психотропних речовин науково-дослідними установами всіх форм власності за наявності в них ліцензії на цей вид діяльності у відповідності до статті 16 Закону України «Про наркотичні засоби, психотропні речовини і прекурсори» в формі постанови КМУ.

3. Внести зміни до постанови КМУ № 770, необхідні для впровадження в Україні рекомендацій, які були надані на 41-й зустрічі Експертного комітету ВООЗ з питань залежності від наркотиків та існуючу практику розвинутих країн.

  • Виключити канабіс, смоли канабісу, екстракти і настоянки канабісу з Таблиці I, Списку № 1 «Особливо небезпечні наркотичні засоби, обіг яких заборонено». Включити канабіс та смоли канабісу до Таблиці II, Списку № 1 «Наркотичні засоби, обіг яких обмежено» з наступною приміткою: «Культивування та переробка (у тому числі й екстракція) рослин роду коноплі для науково-промислових цілей, за винятком виробництва та (або) виготовлення наркотичних засобів і психотропних речовин, допускається за умови використання насіння, внесеного в ДЕРЖАВНИЙ РЕЄСТР Рослин в Україні, зібраного із сортів рослин, у висушеній соломі яких вміст ТГК не перевищував 0,1%».
  • Включити екстракти та настоянки канабісу до Таблиці III, Списку № 1 «Наркотичні засоби, обіг яких обмежено і стосовно яких допускаються виключення деяких заходів контролю» постанови КМУ №770.
  • Виключити ТГК (ізомери та їх стереохімічні варіанти) з Таблиці I, Списку № 2 «Особливо небезпечні психотропні речовини, обіг яких заборонено» постанови КМУ №770.
  • Включити ТГК (ізомери та їх стереохімічні варіанти) до Таблиці II, Списку № 1 «Наркотичні засоби, обіг яких обмежено» постанови КМУ№770, замінити режим повної заборони на режим контролю обігу наркотичних речовин такий самий, як і для морфіну та опіуму, які входять до Таблиці II, Списку № 1 постанови КМУ№ 770.

4. МОЗ України необхідно надати роз’яснення, що засоби, які містять чистий КБД, не підлягають контролю в рамках міжнародних конвенцій з контролю за обігом наркотичних засобів. Ці чотири ключових зміни до законодавства дадуть змогу розробляти ЛЗ та препарати на основі речовин, які містяться в канабісі, у тому числі й ТГК, дозволять медичне використання ЛЗ та харчових добавок з активною речовиною КБД, який не є психоактивною наркотичною речовиною. Водночас впровадження подібних змін не означає легалізацію марихуани та її сполук, таких як ТГК для немедичного рекреаційного застосування. Пропонується лише зміна режиму контролю з повної заборони на режим контролю обігу наркотичних речовин такий самий, як і для морфіну та опіуму, які входять до Таблиці II, Списку № 1 постанови КМУ № 770.

Також ці чотири ключових зміни дозволяють врегулювати доступ пацієнтів до препаратів з канабісу при лікуванні хронічного болю, епілепсії, анорексії, посттравматичного синдрому, захворювань імунної системи, артриту та ревматизму, астми, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хореї Гетінгтона, герпесу, виразок, втрати ваги під час СНІДу, діабетичної нейропатії, різних форм склерозу та багатьох інших важких хвороб.

[1]https://itd.rada.gov.ua/services/Petition/Index/4871?aname=published&fbclid=IwAR080iHE2Ep7G1pDdwm66Y0Gvd05CyfcOHsSNaQwAzSjxPddgPElK60YAcs

[2]The Fortieth meeting of the Expert Committee on Drug Dependence (ECDD) was held in Geneva, Switzerland, 4-7 June 2018: https://www.who.int/medicines/access/controlled-substances/ecdd_40_meeting/en/

[3]Cannabidiol Critical Review Report, The Fortieth meeting of the Expert Committee on Drug Dependence (ECDD) was held in Geneva, Switzerland, 4-7 June 2018: https://www.who.int/medicines/access/controlled-substances/WHOCBDReportMay2018-2.pdf?ua=1

[4]The forty-first meeting of the Expert Committee on Drug Dependence (ECDD) will be held in Geneva, Switzerland, 12-16 November 2018: https://www.who.int/medicines/access/controlled-substances/ecdd_41_meeting/en/

[5]Cannabis and cannabis resin, the 41st WHO ECDD meeting, Geneva, Switzerland, 12-16 November 2018: https://www.who.int/medicines/access/controlled-substances/Cannabis-and-cannabis-resin.pdf?ua=1

[6]Extracts and tinctures of cannabis, the 41st WHO ECDD meeting, Geneva, Switzerland, 12-16 November 2018: https://www.who.int/medicines/access/controlled-substances/Extracts-and-tinctures.pdf?ua=1

[7]Delta-9-tetrahydrocannabinol, the 41st WHO ECDD meeting, Geneva, Switzerland, 12-16 November 2018: https://www.who.int/medicines/access/controlled-substances/THCv1.pdf?ua=1

[8]Isomers of THC, the 41st WHO ECDD meeting, Geneva, Switzerland, 12-16 November 2018: https://www.who.int/medicines/access/controlled-substances/IsomersTHC.pdf?ua=1

[9]Breaking news: WHO changes position on medical Cannabis after 60 years. FAAAT Press-release, 31 Jan 2019: http://faaat.net/blog/ecdd41-outcome/

[10] European Parliament resolution of 13 February 2019 on use of cannabis for medicinal purposes (2018/2775(RSP)): https://www.europarl.europa.eu/sides/getDoc.do?type=TA&reference=P8-TA-2019-0113&format=XML&language=EN&fbclid=IwAR1y9IwPEHCFFVLmqoj6BdWF-kK22_Z9U7t45-SAoRo2r1AYBW2CcGuoAjI)

[11]Про схвалення Стратегії державної політики щодо наркотиків на період до 2020 року: https://zakon.rada.gov.ua/laws/show/735-2013-%D1%80

[12]https://zakon.rada.gov.ua/laws/show/60/95-%D0%B2%D1%80

[13]Проект Закону про внесення змін до Закону України «Про наркотичні засоби, психотропні речовини і прекурсори» (щодо порядку обігу підконтрольних речовин): http://w1.c1.rada.gov.ua/pls/zweb2/webproc4_1?pf3511=58893

[14]Постанова КМУ від 6 травня 2000 р. № 770 «Про затвердження переліку наркотичних засобів, психотропних речовин і прекурсорів»: https://zakon.rada.gov.ua/laws/show/770-2000-%D0%BF

[15]http://www.emcdda.europa.eu/publications/rapid-communications/medical-use-of-cannabis-and-cannabinoids-questions-and-answers-for-policymaking_en

[16]http://www.emcdda.europa.eu/publications/rapid-communications/medical-use-of-cannabis-and-cannabinoids-questions-and-answers-for-policymaking_en

[17]www.medicines.org.uk/emc/product/6176/smpc

[18]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2006/018677s011lbl.pdf

[19]https://bodyandhealth.canada.com/drug/getdrug/cesamet

[20]The abuse potential of the synthetic cannabinoid nabilone. Mark A. Ware, Emmanuelle St Arnaud‐Trempe. Wiley On-Line Library (5 Feb 2010):.https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1111/j.1360-0443.2009.02776.x

[21]Three Different Cannabinoid-Based Medicines Approved by the FDA. Nanette Porterю May 01, 2017: https://www.medicaljane.com/2017/05/01/the-3-cannabis-based-medicines-approved-by-the-fda/

[22]Experience with the Synthetic Cannabinoid Nabilone in Chronic Noncancer Pain. David M. Berlach Yoram Shir, MD Mark A. Ware, MRCP, MScю Pain Medicine, Volume 7, Issue 1, 1 January 2006, Pages 25–29:. https://doi.org/10.1111/j.1526-4637.2006.00085.x

[23]http://marinol.com/

[24]https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Dronabinol#section=Top

[25].https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/018651s029lbl.pdf

[26]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2016/205525O rig1s000 TOC.cfm

[27]FDA and Marijuana: Questions and Answers:. https://www.fda.gov/NewsEvents/PublicHealthFocus/ucm421168.htm

[28] https://www.syndros.com/

[29]Guidelines for the use of cannabinoid compounds in chronic pain. DGMDF FASAM. 2005: https://pdfs.semanticscholar.org/0ea8/f593681f8f2a1525a7b2e3efd25814b816b7.pdf

[30]Dronabinol Is a Safe Long-Term Treatment Option for Neuropathic Pain Patients. Eur Neurol. 2017 Nov; 78(5-6): 320–329: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5804828/

[31]https://www.medicines.org.uk/emc/product/602

[32]Альфі та Біллі: хлопчики з епілепсією, які змінюють наркополітику Британії. BBC News. 21 червня 2018 року: https://www.bbc.com/ukrainian/news-44544288

[33]Cannabis-derived medicinal products recommended to be available on prescription. ACMD. 24 July 2018: https://www.gov.uk/government/news/cannabis-derived-medicinal-products-recommended-to-be-available-on-prescription

[34]Government announces that medicinal cannabis is legal. 11 October 2018:- https://www.gov.uk/government/news/government-announces-that-medicinal-cannabis-is-legal

[35]Supply unlicensed medicinal products (specials):.http://bit.ly/2SkaJoA

[36]Letter from NHS England and the Department of Health and Social Care to clinicians: http://bit.ly/2Q3Qajy)

[37]British Paediatric Neurology Association interim clinical advice on the use of cannabis-based products for medicinal use in paediatric patients with severe epilepsy: http://bit.ly/2BKpNq3

[38]Royal College of Physicians interim clinical advice on prescribing of cannabis-based products for medicinal use in intractable chemotherapy-induced nausea and vomiting and chronic pain:- http://bit.ly/2RvMLH6

[39]Cannabis-based products for medicinal use. In development [GID-NG10124]:. http://bit.ly/2U65BWW

[40]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210365lbl.pdf

[41]FDA approves first drug comprised of an active ingredient derived from marijuana to treat rare, severe forms of epilepsy. US FDA, June 25, 2018 : https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm611046.htm

[42]FDA-approved drug Epidiolex placed in schedule V of Controlled Substance Act. DEA. September 27, 2018 – https://www.dea.gov/press-releases/2018/09/27/fda-approved-drug-epidiolex-placed-schedule-v-controlled-substance-act

[43]Cannabis Dosing. Project CDD. – https://www.projectcbd.org/guidance/cannabis-dosing

[44]https://bedrocan.com/products-services/healthcare/cannabis-oil/

[45]Cannabis for Medical Use – A Scientific Review. HPRA – Health Products Regulatory Authority (2017): http://www.hpra.ie/docs/default-source/publications-forms/newsletters/cannabis-for-medical-use—a-scientific-review.pdf?sfvrsn=5

[46]Herbal medicinal products. European Medicines Agency: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/herbal-medicinal-products

[47]https://ec.europa.eu/health//sites/health/files/files/eudralex/vol-1/dir_2004_24/dir_2004_24_en.pdf

[48]https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/eudralex/vol-1/dir_2001_83_consol_2012/dir_2001_83_cons_2012_en.pdf

[49] https://www.efsa.europa.eu/en/topics/topic/novel-food

[50]http://www.efsa.europa.eu/

[51]Novel food catalogue | Food Safety — European Commission:- https://ec.europa.eu/food/safety/novel_food/catalogue_en

[52]http://ec.europa.eu/food/safety/novel_food/catalogue/search/public/?event=home&seqfce=972&ascii=C

[53]https://www.cannadorra.com/en/eshop/cbd-hemp-oil-10-10ml

[54]https://canabidol.com/cbd-cannabis-capsules

[55]CBD. A Patient’s Guide to Medicinal Cannabis. Leonard Leinow and Juliana Birnbaum. North Atlantic Books, USA (2017). ISBN

[56]http://faaat.net/wp-content/uploads/CRIMSONDIGESTvol1_web.pdf

[57]http://faaat.net/wp-content/uploads/CRIMSONDIGESTvol1_web.pdf

[58]http://faaat.net/wp-content/uploads/CRIMSONDIGESTvol1_web.pdf

[59] http://w1.c1.rada.gov.ua/pls/zweb2/webproc4_1?pf3511=58893

[60] https://itd.rada.gov.ua/services/Petition/Index/4871?aname=published&fbclid=IwAR1ZE6155k02sN13F7wMb4phRe6luXfNljQdz02LN5j7YL98bZQUeKWOMn8