❄

ТРАВЕНЬ 2019

Дослідження

Застосування інсуліну гларгіну порівняно з інсуліном детеміром у дітей та дорослих пацієнтів із цукровим діабетом. Результати НТА в Україні

М.А. Арістов1, к. мед. н., О.М. Мельничук1, Ю.А. Равлів2, к. фарм. н., В.В. Дем’яненко1
1 ТОВ «Академія оцінки технологій охорони здоров’я України», Київ
2 Тернопільський медичний університет ім. І.Я.Горбачевського

зміст

Стаття написана за результатами оцінки технологій охорони здоров’я застосування інсуліну гларгіну 100 Од/мл порівняно з інсуліном детеміром 100 Од/мл у дорослих і дітей віком від 2 років, хворих на цукровий діабет типів 1 та 2, яким необхідне призначення аналогів інсуліну тривалої дії при неефективності застосування інсуліну середньої дії на замовлення компанії ТОВ «Санофі-Авентіс Україна».

Анотація

Належний контроль рівня глюкози в плазмі крові в інсулінозалежних пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) попереджає випадки важкої гіпоглікемії та знижує ризик розвитку інших ускладнень. Застосування аналогів інсуліну тривалої дії порівняно з інсулінами середньої тривалості сприяє кращому глікемічному контрою та меншому ризику виникнення загальних гіпоглікемічних проявів. У дослідженні проведено порівняння інсуліну гларгіну 100 Од/мл та інсуліну детеміру 100 Од/мл у дорослих з ЦД типу 1 та 2, дітей з ЦД типу 1 по відношенню до виникнення епізодів гіпоглікемій.

Мета роботи — визначення клінічної та економічної доцільності застосування інсуліну гларгіну у пацієнтів із ЦД порівняно з інсуліном детеміром у разі неефективності або непереносності інсуліну середньої тривалості дії в умовах української системи охорони здоров’я.

Матеріали та методи. Проведено огляд літератури, аналіз вітчизняних та міжнародних настанов з лікування ЦД у дітей та дорослих. Здійснено пошук клінічних досліджень застосування інсуліну гларгіну порівняно з інсуліном детеміром в базах даних PubМed і Cochrane. Проведено порівняльний клінічний аналіз та аналіз безпеки застосування двох схем інсулінотерапії. Здійснено фармакоекономічну оцінку застосування інсуліну гларгіну та інсуліну детеміру у дітей, хворих на ЦД, у дорослих пацієнтів із ЦД типу 1 та 2, які потребують застосування аналогів інсуліну тривалої дії. Додатково проведено аналіз чутливості та аналіз впливу на бюджет упродовж 5 років за різними сценаріями застосування інсуліну гларгіну та інсуліну детеміру.

Результати та обговорення. Загальна вартість річного курсу лікування із застосуванням інсуліну гларгіну для однієї дитини із ЦД становить 6392,63 грн, що на 63% менше ніж вартість використання інсуліну детеміру (10 086,80 грн). Річна вартість лікування пацієнта із ЦД типу 1 із застосуванням інсуліну гларгіну на 56% дешевша і становить 9059,37 грн (16 210,06 грн для інсуліну детеміру). Вартість річного курсу застосування інсуліну гларгіну у пацієнта із ЦД типу 2 становить 14 310,91 грн та є дешевшою за таку для інсуліну детеміру на 53% (26 662,47 грн).

Аналіз чутливості за ключовим параметром — вартістю інсуліну гларгіну — виявив стійкість фармакоекономічних результатів.

Аналіз впливу на бюджет виявив, що збільшення частки закупівель інсуліну гларгіну щороку на 10% упродовж 5-річного часового горизонту за рахунок зменшення закупівель інсуліну детеміру дасть змогу зекономити 343 млн грн бюджетних коштів та додатково пролікувати 18 609 пацієнтів, для яких є неефективним застосування людських інсулінів середньої тривалості дії та необхідне лікування аналогами інсуліну тривалої дії.

Ключові слова: цукровий діабет, інсулін гларгін, інсулін детемір, важка гіпоглікемія, оцінка технологій охорони здоров’я

Insulin glargine in comparison with insulin detemir in children and adults with diabetes mellitus. Results of HTA in Ukraine

M. Aristov1, MD, PhD, O. Melnychuk1 , Y.Ravliv2, PhD of pharm. science , V.Demyanenko1,
1 Academy of health technology assessment of Ukraine. LtD, Kyiv
2 I.Horbachevsky Ternopil State Medical University, Ternopil

Summary

Proper blood glucose control of insulin-dependent patients with diabetes prevents cases of severe hypoglycemia and reduces the risk of developing other complications. Long-acting insulin analogues compared with intermediate-acting insulin make better glycemic control and reduce the risk of developing general hypoglycemic manifestations. The study had compared insulin glargine 100 U/ml with insulin detemir 100 U/ml in adults with type 1 and type 2 diabetes, in children with type 1 diabetes and episodes of hypoglycemia.

Aim of the study. To determine the clinical and economic usefulness of insulin glargine in patients with diabetes mellitus compared with insulin detemir in the case of ineffectiveness or intolerance of intermediate-acting insulin in the Ukrainian healthcare system conditions.

Materials and methods. A review of literature, analysis of domestic and international treatment guidelines of children and adults with diabetes has been conducted. The search of comparative clinical trials of insulin glargine compared with insulin detemir treatments was performed in the PubMed and Cochrane databases. A comparative effectiveness and safety analysis of two insulin therapy regimens were conducted. The economic in children with diabetes type 1, in adults with type 1 and type 2 diabetes, who requires long-acting insulin analogues, was carried out as well. Additionally, the sensitivity analysis and budget impact analysis with 5 years horizon under different scenarios of insulin glargine and insulin detemir treatments were performed.

Results and discussion

The total cost of the insulin glargine annual treatment per child with diabetes is 6392.63 UAH, which is 63% less than the cost of insulin detemir treatment (10086,80 UAH). The annual cost of insulin glargine treatment per adult patient with type 1 diabetes is cheaper by 56% (9059.37 UAH). The annual cost of insulin glargine treatment per patient with type 2 diabetes is 14310.91 UAH which is 53% cheaper, than such cost for insulin detemir treatment (26662.47 UAH). The sensitivity analysis for a key parameter — the cost of the insulin glargine detected a resistance of pharmacoeconomic results. Budget impact analysis found, that an annual share increasing of insulin glargine purchases by 10% during the 5-year time horizon and corresponding to reducing purchase of insulin detemir will save 343 million UAH and to treat additional 18,609 patients, who experienced ineffective use of human insulin and need treatment with long-acting analogue insulin.

Key words: diabetes mellitus, insulin glargine, insulin detemir, severe hypoglycemia, health technology assessment

Вступ

Цукровий діабет (ЦД) є серйозною медико-соціальною проблемою. На сьогодні у світі налічується 425 млн людей з цим захворюванням. Згідно з даними ВООЗ, за останні десятиріччя поширеність ЦД у світі зросла у 1,5–2 рази і варіює у середньому від 1,5 до 3–4%, а у розвинутих країнах — до 8–10%. Кожні 10–15 років кількість хворих на ЦД подвоюється [1]. Згідно з даними Центру медичної статистики МОЗ, в Україні на початку 2011 р. було зареєстровано 1 813 000 хворих на ЦД. З них приблизно 90–95% становили пацієнти з ЦД типу 2. Проте реальна кількість осіб з недіагностованою патологією у 3–4 рази більше [2].

Показники частоти випадків і поширеності ЦД  типу 1 у дітей віком до 14 років у світі відрізняються: від дуже високого рівня захворюваності (≥20/100 000 на рік) у Великій Британії, Фінляндії, Швеції, Канаді та Новій Зеландії до значно меншої кількості випадків виникнення хвороби (<1/100 000 на рік) у Китаї та Південній Америці. Станом на 2013 р. в Україні було зареєстровано 8148 дітей, хворих на ЦД, 98% з них мали ЦД  типу 1.

Єдиним шляхом запобігання розвитку ускладнень ЦД є адекватна протидіабетична терапія та метаболічна компенсація захворювання, а застосування інсуліну, як і раніше, залишається одним з основних і життєво необхідних компонентів лікування як ЦД типу 1, так і ЦД типу 2.

В Україні лише 8% хворих на ЦД типу 2 отримують інсулін [3], тоді як за оцінками експертів його потребують близько третини пацієнтів. Що ж до ЦД типу 1, то у хворих з цим діагнозом немає вибору, а відмова від інсуліну означає неминучу смерть. Водночас доволі часто нераціональна інсулінотерапія значно ускладнює їхнє життя.

Вітчизняні протоколи лікування ЦД припускають корекцію базальної глікемії або інсулінами середньої тривалості (НПХ-інсуліни), або тривало діючими аналогами людського інсуліну, що є золотим стандартом початку інсулінотерапії у світі. У численних клінічних дослідженнях доведено, що аналоги інсуліну тривалої дії дають змогу досягти максимальної імітації фізіологічної секреції інсуліну (безпіковий профіль, дія протягом доби), мінімальних добових коливань рівня глюкози в крові і, отже, найменшого ризику розвитку ускладнень [4].

Із аналогів інсуліну подовженої дії на фармацевтичному ринку зареєстровані три препарати — інсулін гларгін, інсулін детемір та інсулін деглютек. Найбільш розповсюдженими в Україні є інсулін гларгін та інсулін детемір.

Мета

Об’єктом дослідження була клінічна та фармакоекономічна оцінка застосування у дорослих пацієнтів з ЦД типу 1 та 2 та дітей з ЦД типу 1 інсуліну гларгіну та інсуліну детеміру у разі неефективності застосування інсуліну середньої тривалості дії.

Матеріали та методи

Одним з можливих серйозних ускладнень інсулінотерапії ЦД є гіпоглікемія. У хворих на ЦД, у яких виникає важка форма гіпоглікемії, смертність у 6 разів вища порівняно з тими, у кого не спостерігають важкої форми гіпоглікемії. Повторні епізоди гіпоглікемії можуть призвести до погіршення контррегуляторної системи з можливістю розвитку нeусвідомленої гіпоглікемії. Короткотермінова та довготривала гіпоглікемія ускладнюється гострою та хронічною цереброваскулярною патологією, інфарктом міокарда, нейрокогнітивними порушеннями, патологією сітківки ока. До того ж у пацієнтів погіршується якість життя (виникають проблеми зі сном, керуванням транспорту, є вплив на трудову зайнятість) [5].

Головною перевагою інсулінів тривалої дії є те, що вони демонструють суттєво нижчий ризик розвитку загальних гіпоглікемічних проявів при досягненні аналогічного чи кращого глікемічного контролю порівняно з інсуліном середньої дії.

Результати досліджень загалом продемонстрували відсутність клінічно значущої різниці у показниках контролю глікемії при застосуванні інсуліну детеміру та інсуліну гларгіну. Проте для досягнення такого ж самого глікемічного контролю інсулін детемір частіше вводять 2 рази на добу у більш високій дозі, але з меншим ефектом на підвищення маси тіла (МТ), тоді як інсулін гларгін вводиться частіше 1 разу на добу, що сприяє меншій кількості реакцій у місці ін’єкції [6–11].

Для клінічного аналізу ефективності застосування інсуліну гларгіну 100 Од/мл порівняно з інсуліном детеміром 100 Од/мл у дорослих з ЦД типу 1 і 2 та дітей з ЦД типу 1, яким необхідне призначення аналогів інсуліну тривалої дії (при неефективності застосування інсуліну середньої тривалості дії), необхідно було вирішити кілька завдань:

  • з’ясувати середню МТ та дозування інсуліну гларгіну та інсуліну детеміру у дорослих пацієнтів з ЦД типу 1 та 2;
  • з’ясувати ефективність застосування препаратів з позиції контролю рівня глікозильованого гемоглобіну;
  • провести аналіз частоти виникнення важких гіпоглікемій.

Для вирішення завдань порівняльної клінічної ефективності та безпеки застосування двох препаратів у дорослих був проведений пошук клінічних досліджень у базах даних Кокранівської бібліотеки (реєстр рандомізованих контрольованих досліджень) і PubМed, за результатами якого були відібрані 13 досліджень, які відповідали меті роботи (рис. 1).

Згідно з результатами аналізу клінічних досліджень застосування інсуліну гларгіну та інсуліну детеміру, у пацієнтів з ЦД типу 1 були відібрані 3 дослідження, з яких отримані дані про МТ пацієнтів, що становила у середньому 74,83 кг, а у пацієнтів з ЦД типу 2 — 85,03 кг.

Середнє значення дозування інсуліну гларгіну для пацієнтів з ЦД типу 1 становило 0,4 МО/кг (95% довірчий інтервал (ДІ) 0,24; 0,57), а середнє значення глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) — 7,56% (95% ДІ 6,88; 8,24). Для інсуліну детеміру ці показники становили 0,49 МО/кг (95% ДІ 0,35; 0,63), а HbA1c — 7,59% (95% ДІ 6,93; 8,25).

У відібраних клінічних дослідженнях було проведено аналіз виникнення гіпоглікемій у пацієнтів, хворих на ЦД типу 1 та 2. З цією метою було проведено метааналіз (табл. 1).

Під час проведення метааналізу ймовірності виникнення важких гіпоглікемій при застосуванні інсуліну гларгіну кількісний показник гетерогенності І² становив >79%, що виправдовувало застосування моделі випадкових ефектів (random effects model). Проведений метааналіз виявив, що абсолютний показник частоти виникнення важких гіпоглікемій у пацієнтів із ЦД типу 1 при застосуванні інсуліну гларгіну становив 3,8% (ДІ 95% 1,35; 6,23).

Кількісний показник гетерогенності І² у метааналізі ймовірності виникнення важких гіпоглікемій при застосуванні інсуліну детеміру становив 16,6%, тому була обрана модель фіксованих ефектів (fixed effects model). Метааналіз виявив, що абсолютний показник частоти виникнення важких гіпоглікемій у пацієнтів із ЦД типу 1 при застосуванні інсуліну детеміру становив 2,3% (ДІ 95% 1,9; 2,69).

З метою визначення частоти виникнення важких гіпоглікемій у пацієнтів з ЦД типу 2 при застосуванні інсуліну гларгіну або інсуліну детеміру були використані дані опублікованого у 2011 р. систематичного огляду [10], присвяченого порівнянню двох інсулінів тривалої дії, та, серед іншого, метааналізу частоти виникнення побічних реакцій (ПР)  — важких гіпоглікемій (рис. 2).

Метааналіз визначив відносну частоту виникнення принаймні одного випадку важкої гіпоглікемії у пацієнтів із ЦД типу 2 із застосуванням показника відношення ризиків (risk ratio). Цей показник становив 0,82 (ДІ 95% 0,51; 1,32) та не мав статистичної достовірності.

Були підраховані абсолютні показники ризику виникнення важкої гіпоглікемії (табл. 2).

Таким чином, показник абсолютного ризику виникнення важкої гіпоглікемії у дорослих з ЦД типу 2 у групі інсуліну гларгіну становив 0,032 або 3,2%, а у групі інсуліну детеміру — 0,03 або 3%.

Для оцінки ефективності застосування інсуліну гларгіну та інсуліну детеміру у дітей, яким необхідне призначення аналогів інсуліну тривалої дії у разі неефективності інсуліну середньої тривалості дії, була проведена стратегія пошуку порівняльних клінічних досліджень у базах даних Кокранівської бібліотеки (реєстр рандомізованих контрольованих досліджень) та PubМed.

Під час аналізу відібраних публікацій не виявили статистичної різниці у показниках HbA1 при застосуванні інсуліну гларгіну та інсуліну детеміру у дітей — 8,64% (95% ДІ 8,34; 8,94) та 8,72% (95% ДІ 8,31; 9,14) відповідно. Середня доза інсуліну гларгіну у дітей становила 0,62 (95% ДІ 0,34; 0,91) МО/кг, а середня доза інсуліну детеміру — 0,67 (95% ДІ 0,34; 0,99) МО/кг.

Оскільки у відібраних клінічних дослідженнях ефективності застосування інсуліну гларгіну та інсуліну детеміру у дітей не повідомлялось про частоту виникнення ПР та однієї з найчастіших і небезпечних ПР — гіпоглікемії, було проведено окремий пошук клінічних досліджень, у якому основним запитом була наявність гіпоглікемій (початок пошуку — 20.02.2018 р., кінець — 20.02.2018 р.). У відібраних порівняльних клінічних дослідженнях застосування інсуліну детеміру та інсуліну гларгіну у дітей у групах пацієнтів не повідомлялось про частоту виникнення гіпоглікемії, тому був проведений пошук досліджень, у яких відзначали частоту гіпоглікемії при застосування інсуліну детеміру порівняно з НПХ та інсуліну гларгіну порівняно з НПХ. В результаті пошукової стратегії для остаточного аналізу частоти виникнення гіпоглікемій у дітей було відібрано 8 досліджень. З метою визначення абсолютного показника частоти виникнення серйозних гіпоглікемій у дітей при застосуванні інсуліну детеміру та інсуліну гларгіну був проведений метааналіз для бінарних даних, в результаті якого частота події становила відповідно 13,6% (95% ДІ 9,4; 17,8) і 15,2% (95% ДІ 10,5; 19,9). Фрагмент метааналізу наведений у табл. 3.

Вибір методу фармакоекономічного аналізу

Фармакоекономічний аналіз був проведений за методом «мінімізації витрат» (cost-minimization analysis, СМА), який призначений для вибору технології охорони здоров’я з мінімальними витратами і передбачає порівняння вартості лікарських засобів (ЛЗ) або методів лікування за умови їх однакової клінічної (терапевтичної) ефективності. Серед порівнюваних технологій з однаковою ефективністю такий метод фармакоекономічного аналізу дає змогу обрати найдешевшу. Розрахунки за методом «мінімізації витрат» проводили за формулою:

CMі = (DC1 + IC1) – (DC2 + IC2),

де: CMі — показник різниці у витратах між двома технологіями; DC1 (direct costs) — прямі витрати при застосуванні першого методу лікування; IC1 (indirect costs) — непрямі витрати при застосуванні першого методу лікування; DC2 і IC2 — відповідно прямі й непрямі витрати під час застосування другого методу лікування.

Клінічний аналіз ефективності застосування інсуліну гларгіну та інсуліну детеміру виявив їх порівнювану ефективність для підтримання належного рівня HbA1c, але при цьому існує різниця у необхідній дозі. Узагальнені дані наведені у табл. 4.

Модель «дерево прийняття рішень»

З метою визначення кількості пацієнтів та наслідків застосування кожної зі схем терапії аналогами інсуліну при неефективності застосування НПХ-інсулінів, була побудована модель за методом «дерево прийняття рішень» з урахуванням відсоткового значення перебування пацієнтів на кожному з вузлів або у певній групі (рис. 3). Кожна з гілок відображає можливий варіант терапії для пацієнта з урахуванням показань та його ефективності.

У 2016 р. в Україні було зареєстровано 1 246 117 випадків ЦД. Серед них 93,1% (1 159 743 особи) — хворі на ЦД типу 2 та 6,9% (86 374) — пацієнти із ЦД типу 1. У 2016 р. інсулінотерапію отримували 141 286 хворих на ЦД типу 2, тобто 12,2%. Решта 87,8% (1 018 457) осіб із ЦД типу 2 отримували лише пероральні протидіабетичні ЛЗ [22].

Згідно з даними опитування лікарів-ендокринологів в Україні 90% пацієнтів застосовують інсуліни людини, а 10% — аналоги інсуліну. Отже, забезпечення аналогами інсуліну в Україні потребують 8638 пацієнтів із ЦД типу 1 і 14 128 хворих на ЦД типу 2. При неефективності застосування людських інсулінів у пацієнта модель передбачала два альтернативних варіанти застосування доступних в Україні аналогів інсуліну — інсуліну гларгіну та інсуліну детеміру.

Поширеність діабету серед дитячої популяції віком 0–17 років становить 9538 осіб [2]. Опитування дитячих ендокринологів виявило, що аналоги інсуліну застосовують приблизно 2700 пацієнтів.

Вартість лікарських засобів

Джерелом цін на ЛЗ з метою розрахунку вартості лікування хворих на ЦД слугував реєстр оптово-відпускних цін станом на 01.03.2018 р. Ціна 1 упаковки інсуліну гларгіну (ЛАНТУС® СОЛОСТАР®, р-н для ін’єкцій 100 Од/мл по 3 мл у картриджі, вмонтованому в одноразову шприц-ручку; № 5, виробник Санофі-Авентіс Дойчланд ГмбХ) становить 1238,05 грн. Ціна інсуліну детеміру (ЛЕВЕМІР® ФЛЕКСПЕН®, р-н для ін’єкцій 100 МО/мл по 3 мл у картриджі, по 1 картриджу в багатодозовій одноразовій шприц-ручці, № 5, виробник А/Т Ново Нордіск, Данія) становить 1812,10 грн.

Розрахунок вартості лікування для 1 пацієнта проводили шляхом визначення кількості доз в 1 ампулі, враховуючи середню МТ пацієнта, визначену у клінічних дослідженнях — 74,83 кг і середню добову дозу ЛЗ (Од/кг). У табл. 5 наведено перелік ЛЗ, які використовували для лікування ЦД типу 1 у дорослих пацієнтів.

У табл. 6 наведені загальні розрахунки застосування інсуліну гларгіну та інсуліну детеміру у дорослих пацієнтів із ЦД типу 2. Розрахунок вартості лікування для 1 пацієнта проводили шляхом визначення кількості доз в 1 ампулі, враховуючи середню МТ хворого (визначену у клінічних дослідженнях — 85,03 кг) і добову дозу ЛЗ (Од/кг).

У табл. 7 наведені ЛЗ, які використовували для лікування ЦД типу 1 у дітей. Розрахунок вартості лікування для дітей проводили шляхом визначення кількості доз в 1 ампулі з урахуванням середньої МТ пацієнта і добової дози (Од/кг). У структурі захворюваності на ЦД серед дітей найбільшу частку в Україні займають пацієнти віком 7–14 років (близько 57,8%) [12]. Відповідно, середня МТ таких пацієнтів становить 34 кг.

Загальна вартість річного курсу лікування із застосуванням інсуліну гларгіну та інсуліну детеміру

Джерелом вартості медичних виробів та додаткових матеріалів були Реєстр оптово-відпускних цін на вироби медичного призначення станом на 21.12.2016 р. та Реєстр оптово-відпускних цін на ЛЗ станом на 01.03.2018 р.

У розрахунках було прийнято, що для лікування важких гіпоглікемічних реакцій, які можуть виникати у дорослих і дітей, хворих на інсулінозалежний ЦД, необхідна стороння медична допомога (виклик швидкої медичної допомоги) та введення відповідних ЛЗ.

Під час підрахунку загальної вартості річного курсу лікування із застосуванням інсуліну гларгіну та інсуліну детеміру вартість лікування ПР була скоригована на ймовірність їх виникнення у кожної з цільових субпопуляцій (ЦД типу 1, 2, та ЦД типу 1 у дітей).

У табл. 8 наведено загальну вартість лікування ЦД, а на рис. 4 — графічне представлення об’єму витрат.

Отже, прямі медичні витрати (direct medical costs — DMC)  лікування ЦД складаються з вартості ЛЗ, вартості медичних виробів і вартості корекції ПР з урахуванням ймовірності їх виникнення.

DMC лікування впродовж 1 року інсуліном гларгіном для 1 дорослого пацієнта із ЦД типу 1 становили 9122,33 грн, а DMC при лікуванні інсуліном детеміром — 16 248,17 грн. Потенційна економія при застосуванні інсуліну гларгіну порівняно з інсуліном детеміром для 1 хворого на ЦД типу 1 упродовж 1 року становитиме 7125,84 грн.

Відповідним чином, економія при застосуванні інсуліну гларгіну порівняно з інсуліном детеміром для 1 пацієнта із ЦД типу 2 упродовж 1 року становитиме 12 528,25 грн, а для хворих дитячого віку із ЦД типу 1 — 3668,28 грн.

Непрямі витрати в аналізі не розраховувались.

Отже, проведений фармакоекономічний аналіз за методом мінімізації витрат виявив, що інсулін гларгін є домінантною технологією порівняно з інсуліном детеміром у дорослих з ЦД типу 1  та 2, а також у дітей із ЦД типу 1. Інсулін гларгін забезпечує аналогічний рівень контролю глюкози крові у пацієнтів із ЦД порівняно з інсуліном детеміром, але при цьому його доза, що забезпечує належний контроль, є меншою порівняно з інсуліном детеміром.

Аналіз чутливості

Для визначення ступеня стійкості отриманих результатів фармакоекономічних досліджень використовують аналіз чутливості. Це додатковий метод фармакоекономічного дослідження, який дає змогу оцінити вплив змін початкових параметрів розрахунків на результати цих розрахунків і визначити стійкість виявлених закономірностей. Метою аналізу є підтвердження стійкості отриманих результатів фармакоекономічних досліджень до коливання вхідних базових параметрів.

Був проведений однофакторний аналіз чутливості щодо зміни ключового параметра — ціни на ЛЗ інсулін гларгін, тобто був визначений відсоток підвищення ціни на ЛЗ, (за умови стабільної ціни компаратора), при якому він залишиться економічно доцільним. З огляду на стратифікацію пацієнтів з метою проведення аналізу чутливості у дослідженні був визначений ймовірний відсоток збільшення ціни на інсулін гларгін для кожної з груп пацієнтів — ЦД типу 1 і 2 та у дітей з ЦД типу 1.

Проведений аналіз чутливості виявив, що у разі збільшення ціни на інсулін гларгін на 79%, тобто до 2216,11 грн/уп., він залишається економічно вигідною технологією під час лікування пацієнтів із ЦД типу 1 (рис. 5).

Для лікування дорослих пацієнтів із ЦД типу 2 інсулін гларгін залишається економічно вигідною технологією у разі збільшення ціни на 88%, тобто до 2327,53 грн/уп., а для лікування дітей з ЦД типу 1 інсулін гларгін залишається економічно вигідною технологією у разі збільшення ціни на 57%, тобто до 1 943,74 грн/уп. (див. рис. 5).

Проведений аналіз чутливості стійкості побудованої моделі та розрахунків до зміни ціни у якості ключового параметра виявив стабільність отриманих результатів — застосування інсуліну гларгіну у пацієнтів із ЦД залишається клінічно та економічно доцільною технологією порівняно з інсуліном детеміром навіть у разі збільшення ціни на гларгін на 50% від задекларованої оптово-відпускної ціни.

Аналіз впливу на бюджет

З метою проведення аналізу впливу на бюджет було обрано часовий горизонт тривалістю 5 років і перспективу бюджетного фінансування на рівні держави [12].

Кількість пацієнтів із ЦД була прийнята як незмінна величина упродовж 2019–2023 рр. — загалом 5938 дорослих пацієнтів із ЦД типу 1, 14 128 — із ЦД типу 2, 2700 дітей із ЦД типу 1, які будуть застосовувати аналогові інсуліни тривалої дії щороку.

Були проаналізовані два альтернативних сценарії. Основний (Сценарій 1) передбачав пропорційний розподіл пацієнтів для застосування зареєстрованих і використовуваних на практиці аналогів інсуліну тривалої дії — інсуліну гларгіну та інсуліну детеміру рівними частками 50/50 щороку впродовж 2019–2023 рр. Новий (Сценарій 2) передбачав поступовий перехід з інсуліну детеміру на економічно вигідний ЛЗ — інсулін гларгін для пацієнтів із ЦД, яким показане застосування інсулінів тривалої дії: 10% приріст пацієнтів у групі інсуліну гларгіну за рахунок 10% зменшення кількості таких пацієнтів у групі інсуліну детеміру щороку впродовж 2019–2023 рр. (табл. 9).

Проведений аналіз впливу на бюджет виявив, що впровадження Сценарію 2 із поступовим 10% переходом пацієнтів із застосування інсуліну детеміру на інсулін гларгін дасть змогу зекономити понад 343 млн грн бюджетних коштів порівняно із Сценарієм 1, коли когорта пацієнтів із ЦД у рівних частках поділена для застосування інсуліну гларгіну та інсуліну детеміру.

Графічне зображення вартості обох сценарії наведено на рис. 6.

Показник втрачених можливостей

Показник «втрачених можливостей» визначає, скільки пацієнтів можна додатково пролікувати упродовж 1 року при переведенні на менш витратний ЛЗ. Цей показник розраховували за формулою:

де: Q — показник втрачених можливостей; СМi — різниця витрат порівнюваних методів лікування; Clow — витрати на лікування за менш витратною схемою (табл. 10).

Проведений аналіз за показником «втрачених можливостей» виявив, що у разі застосування домінантної технології (інсулін гларгін порівняно з інсуліном детеміром у лікуванні ЦД) у всієї когорти пацієнтів можна додатково пролікувати 4638 хворих на ЦД типу 1, 12 479 пацієнтів із ЦД типу 2, та 1492 дітей із ЦД типу 1 упродовж 1 року або загалом 18 609 пацієнтів.

Висновки

Проведений порівняльний клінічний аналіз на основі систематичного пошуку виявив порівнювану ефективність інсуліну гларгіну та інсуліну детеміру щодо контролю рівня глікозильованого гемоглобіну. На основі метааналітичного підходу була визначена частота виникнення важких гіпоглікемій окремо у пацієнтів із ЦД типу 1 і 2, та у дітей із ЦД типу 1 при застосуванні інсулінів тривалої дії. Доза, необхідна для підтримання належного рівня глікозильованого гемоглобіну для інсуліну гларгіну та інсуліну детеміру, відрізнялась.

Фармакоекономічний аналіз за методом «мінімізації витрат» виявив домінантну технологію — застосування інсуліну гларгіну порівняно з інсуліном детеміром для лікування ЦД типу 1 і 2 , а також у хворих дитячого віку, які застосовують аналоги інсуліну тривалої дії.

Загальна вартість річного курсу інсулінотерапії у разі застосування інсуліну гларгіну на 7125,84; 12 528,25 і 3 668,28 грн менша порівняно з інсуліном детеміром відповідно для пацієнтів із ЦД типу 1 і 2 та для дітей.

При використанні економічно вигідного ЛЗ — інсуліну гларгіну — щороку можна додатково пролікувати загалом 18 609 пацієнтів із ЦД.

Відповідний аналіз чутливості виявив стійкість моделі та проведених розрахунків до зміни ціни на інсулін гларгін: при збільшенні ціни на 57–88% ЛЗ залишається економічно вигідним для лікування ЦД порівняно з інсуліном детеміром у пацієнтів, яким показане застосування інсулінів тривалої дії.

В аналізі впливу на бюджет з часовим горизонтом у 5 років з огляду на перспективу державного фінансування були розглянуті 2 альтернативних сценарії застосування інсуліну гларгіну та інсуліну детеміру. Сценарій 2, який передбачав поступовий перехід пацієнтів з інсуліну детеміру на інсулін гларгін, виявив потенційну можливість зекономити у п’ятирічній перспективі >343 млн грн з державного бюджету, порівняно із сценарієм рівномірного розподілу застосування інсуліну гларгіну та інсуліну детеміру в упаковках упродовж 5 років у пацієнтів із ЦД.

Джерела
  1. International Diabetes Association, 2017. IDF diabetes atlas – Across the globe [Internet]. [cited 2018 Feb 2]. Available from: http://www.diabetesatlas.org/across-the-globe.html.
  2. Державний експертний центр МОЗ України. Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при цукровому діабеті 2-го типу. Наказ Міністерства охорони здоров’я України від 21.12.2012. № 1118.
  3. Епідеміологія цукрового діабету в Україні [Internet]. [cited 2018 Feb 2]. Available from: http://health-ua.com/article/18197-epdemologya-tcukrovogo-dabetu-v-ukran
  4. Rosenstock J., Dailey G., Massi-Benedetti M., et.al Reduced hypoglycemia risk with insulin glargine: a meta-analysis comparing insulin glargine with human NPH insulin in type 2 diabetes //Diabetes Care. – 2005. – Vol. 28. − Р. 950–955.
  5. Kalra S., Mukherjee J.J., Venkataraman S., Bantwal G., Shaikh S., Saboo B., et al. Hypoglycemia: The neglected complication. Indian J Endocrinol Metab [Internet]. 2013 [cited 2018 Jan 30]; 17: 819–34. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3784865/
  6. Yki-Jarvinen et al. Less nocturnal hypoglycemia and better post-dinner glucose control with bedtime insulin glargine compared with bedtime NPH insulin during insulin combination therapy in type 2 diabetes. HOE 901/3002 Study Group. Diabetes Care. 2000 Aug. 23 (8): 1130–6.
  7. Riddle M.C., Rosenstock J., Gerich J. Insulin Glargine 4002 Study Investigators. The treat-to-target trial: randomized addition of glargine or human НПХ insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2003; 26: 3080–6.
  8. Hermansen K., Madsbad S., Perrild H., Kristensen A., Axelsen M. Comparison of the soluble basal insulin analog insulin detemir with NPH insulin: a randomized open crossover trial in type 1 diabetic subjects on basal-bolus therapy.
  9. Rašlová K, Bogoev M, Raz I, et al. 2004. Insulin detemir and insulin aspart: a promising basal-bolus regimen for type 2 diabetes Diabetes care. 2001; 24 (2): 296–301.
  10. Swinnen S.G., Simon A.C., Holleman F., Hoekstra J.B., Devries J.H. Diabetes Res Clin Pract, 66 (2): 193–201. Insulin detemir versus insulin glargine for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2011;CD006383.
  11. Rosenstock et al. A randomised, 52-week, treat-to-target trial comparing insulin detemir with insulin glargine when administered as add-on to glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Diabetologia. 2008 Mar; 51 (3): 408–416.
  12. Heller S., Koenen C., Bode B. Comparison of Insulin Detemir and Insulin Glargine in a Basal–Bolus Regimen, With Insulin Aspart as the Mealtime Insulin, in Patients With Type 1 Diabetes: A 52-Week, Multinational, Randomized, Open-Label, Parallel-Group, Treat-to-Target Noninferiority Trial doi:10.1016/j.clinthera.2009.10.006 Clinical Therapeutics/Volume 31, Number 10, 2009.
  13. Pieber T.R., Treichel H-C., Hompesch B., Philotheou A., Mordhorst L., Gall ., Robertson L.I. Comparison of insulin detemir and insulin glargine in subjects with Type 1 diabetes using intensive insulin therapy, Journal compilation © 2007 Diabetes UK. Diabetic Medicine, 24, 635–642 doi: 10.1111/j.1464-5491.2007.02113.x.
  14. Haukka J., Hoti F., Erästö P., Saukkonen T., Mäkimattila S., Korhonen P. Evaluation of the incidence and risk of hypoglycemic coma associated with selection of basal insulin in the treatment of diabetes: a Finnish register linkage studypharmacoepidemiology and drug safety 2013; 22: 1326–1335, Published online 21 October 2013 in Wiley Online Library (wileyonlinelibrary.com) doi: 10.1002/pds.3534. Thalange N., Bereket A,. Larsen J. et al Insulin analogues in children with Type 1 diabetes: a 52-week randomized clinical trial. Diabetic medicine. 2013, v. 30 N 2, p 216–225.
  15. Thalange N., Bereket A., Larsen J. et al. Treatment with insulin detemir or NPH insulin in children aged 2-5 yr with type 1 diabetes mellitus. Pediatric diabetes, 2011, v 12, v 7, p 632–641.
  16. Thalange N., Bereket A., Larsen J. et al. Treatment with insulin detemir or NPH insulin in children aged 2-5 yr with type 1 diabetes mellitus. Pediatric diabetes, 2011, v 12, v 7, p 632–641.
  17. Hermansen K., Madsbad S., Perrild H. et al. Comparison of the soluble basal insulin analog insulin detemir with NPH insulin: a randomized open crossover trial in type 1 diabetic subjects on basal-bolus therapy Diabetes care, 2001, 24, N 2, P. 296–301.
  18. Dundar B.N., Dundar N., Eren E. Comparison of the Efficacy and Safety of Glargine and Insulin Detemir with NPH Insulin in Children and Adolescents with Type 1 Diabetes Mellitus Receiving Intensive Insulin Therapy. J Clin Res Ped Endo 2009; 1 (4): 181–187.
  19. Schober E., Schoenle E., Dyk J.V. e t al. Comparative Trial Between Insulin Glargine and NPH Insulin in Children and Adolescents With Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2001 Nov; 24 (11): 2005–2006.
  20. Devidayal A.S., Verma S., Bhalla A.K. Comparative Efficacy of Once Daily Insulin Glargine with Twice Daily NPH Insulin in Children with Type 1 Diabetes. J Diabetes Metab 2: 124.
  21. Danne T., Datz N., Endahl L., Haahr H., Nestoris C. Insulin detemir is characterized by a more reproducible pharmacokinetic profile than insulin glargine in children and adolescents with type 1 diabetes: results from a randomized, double-blind, controlled trial. Westergaard L., Fjording M.S., Kordonouri O. SO: Pediatric diabetes, YR: 2008, VL: 9, NO: 6.
  22. Довідник основних показників діяльності ендокринологічної служби України за 2016 рік: Науково-практичний журнал ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України «Ендокринологія», додаток 1, том 22, № 1/2017 рік.

СВІТОВИЙ ДОСВІД

Препарати медичного канабісу та канабіноїдів: фармакологічна активність та ризики застосування у клінічній практиці

Г.В Зайченко, д. мед. н., П.В. Сімонов, к. фарм. н.,
Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, Київ

Анотація

У багатьох країнах світу на сьогодні практикуючі лікарі мають дозвіл на призначення препаратів медичного канабісу та канабіноїдів для симптоматичної терапії нудоти і блювання, викликаних цитостатиками, хронічного больового синдрому, спастичних явищ при розсіяному склерозі та кахексії у хворих на СНІД. Застосування таких лікарських засобів може підвищити якість життя пацієнтів. Разом з тим завжди слід брати до уваги можливість розвитку побічних ефектів з боку центральної нервової, дихальної та серцево-судинної систем. Обізнаність клініцистів щодо даних доказової медицини стосовно користі та ризиків лікування канабіноїдами має допомогти у здійсненні поінформованого вибору щодо призначення препаратів медичного канабісу пацієнтам.

Medical cannabis and cannabinoids in clinical practice: pharmacological effects and risks

G.V. Zaychenko, PhD (Doctor of Medical Sciences), P.V. Simonov, PhD
(Candidate of Pharmaceutical Sciences), Bogomolets National Medical University, Kyiv

Abstract

Practitioners from various countries have a permission to prescribe medical cannabis and cannabinoids for a symptomatic treatment of chemotherapy—induced nausea and vomiting, chronic pain, spasticity in multiple sclerosis, and cachexia in AIDS. The use of these drugs can increase patients’ quality of life. Nevertheless, it is obligatory to keep in mind a possibility of development of central nervous system, respiratory system, and cardiovascular system toxicity. An awareness of evidence based medicine data on benefits and risks of cannabinoid therapy should help clinicians in making an informed choice on prescription of medical cannabis.

На сьогодні все більше країн світу легалізують препарати медичного канабісу (конопля посівна, Cannabis sativa), виділених з нього біологічно активних речовин (фітоканабіноїдів) або їх синтетичних аналогів для використання у клінічній практиці (рис. 1). Для обґрунтованого призначення таких лікарських засобів та подальшого моніторингу стану пацієнта лікар повинен мати поглиблені знання щодо їх фармакологічних властивостей, ефективності при застосуванні за конкретними показаннями та потенційних побічних ефектів [14].

Фармакологія канабіноїдів ще не вивчена у повному, вичерпному обсязі, зокрема, через юридичні обмеження обігу, однак останнім часом наукові пошуки у даному напрямку активізувалися, у багатьох країнах лікарські засоби з такими активними фармацевтичними інгредієнтами вже впроваджені у медицину або перебувають на різних етапах розробки [14, 34].

Фармакологічні і токсикологічні ефекти цих речовин пов’язані з наявною в організмі людини ендоканабіноїдною системою, що складається з поширеної системи рецепторів, сигнальних молекул та метаболізуючих ферментів (рис. 2) [5, 23].

Канабіноїдні рецептори типу 1 (СВ1) локалізовані переважно у центральній нервовій системі (ЦНС), а саме, у префронтальній корі, базальних гангліях, гіпокампі, мигдалеподібному тілі, гіпоталамусі та мозочку. Вони також наявні у гладеньких м’язах, міокарді, адипоцитах та прегангліонарних нейронах симпатичної нервової системи [13, 34].

Канабіноїдні рецептори типу 2 (СВ2), у свою чергу, розташовані у мембранах макрофагів, В-лімфоцитів та NK-клітин, а також розміщені у селезінці, мигдаликах, кістковому мозку, мікроглії ЦНС, міокарді, ендотелії судин та гладеньких м’язах [14].

Обидва типи рецепторів є Gαi-білокспряженими, їх стимуляція приводить до інгібування аденілатциклази та пригнічення утворення циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ). Стимуляція СВ1 рецепторів також може приводити до активації Gαs білків, що, навпаки, збільшує продукцію цАМФ. Взаємодія з рецепторами є ліганд-спеціфічною — активація певного типу Gα білків залежить від речовини, що зв’язується з рецептором. Окрім згаданого сигнального шляху стимуляція пресинаптичних СВ1 рецепторів приводить до блокади кальцієвих каналів N-типу, що пригнічує вивільнення нейромедіаторів. Активація СВ1 рецепторів лежить в основі судинорозширювального ефекту, що пояснюється блокадою кальцієвих каналів L-типу та активацією NO-синтази у гладеньких м’язах [23].

Сигнальними молекулами ендоканабіноїдної системи є похідні фосфоліпідів клітинної мембрани N-арахідоноїлетаноламін (анандамід) та 2-арахідоноїлгліцерол (2-АГ) (рис. 3). Обидві речовини є агоністами рецепторів СВ1 і СВ2. Ендоканабіноїди також мають афінність до таких рецепторів, як GPR55 та TRPV1, що знайдені у головному мозку, а також периферичній нервовій системі, селезінці, надниркових залозах та кишечнику [16, 28, 40].

Фізіологічна роль ендоканабіноїдів полягає у модуляції таких функцій ЦНС, як пам’ять, увага, поведінка, настрій, сприйняття часу, звуку та кольорів, координація рухів. Ендоканабіноїди посилюють апетит, пригнічують нудоту та больові відчуття, знижують внутрішньоочний тиск, підвищують частоту серцевих скорочень, знижують або підвищують артеріальний тиск, зменшують перистальтику шлунково-кишкового тракту, проявляють імуномоделюючі ефекти [34].

Ключовими ферментами у метаболізмі ендоканабіноїдів є амідна гідролаза жирних кислот та моноацилгліцеролліпаза. Дані ензими гідролізують анандамід з утворенням арахідонової кислоти і етаноламіну, а 2-АГ — з утворенням арахідонової кислоти та гліцерину, які надалі утилізуються для формування фосфоліпідів та включення у клітинні мембрани. Ендоканабіноїди також елімінуються з синапсів шляхом пасивної дифузії та зворотного нейронального захоплення білками-транспортерами [6].

Окремі складові ендоканабіноїдної системи, такі як білки, задіяні у синтезі канабіноїдів та їх метаболізмі, а також відповідні нейромедіатори та рецептори можна розглядати як потенційні мішені фармакотерапії захворювань різної етіології.

Відомий людству зі стародавніх часів канабіс містить більше ста фітоканабіноїдів, найбільш вивченими з яких є тетрагідроканабінол (ТГК) та канабідіол (КБД) (рис. 4). Основна біологічно активна речовина Cannabis sativa з психоактивним потенціалом, ТГК, стимулює пресинаптичні СВ1 рецептори, що призводить до пригнічення нервової передачі у синапсах. З іншого боку, активація СВ1 рецепторів ТГК може сприяти виділенню дофаміну нейронами. Такий двомодальний вплив обумовлює складні поведінкові ефекти канабіноїдів [28, 37].

КБД, у свою чергу, не має психоактивної дії, у препаратах медичного канабісу зменшує вираженість та ризик розвитку пов’язаної з ТГК нейротоксичності. КБД характеризується низькою афінністю до канабіноїдних рецепторів, може діяти як зворотний агоніст СВ1 рецепторів [4, 25, 26].

Стимуляція СВ та інших рецепторів фітоканабіноїдами запобігає розвитку чи зменшує вираженість таких явищ, як запалення, біль, нудота і блювання, спастичні явища та симптоми нейродегенеративних захворювань [24].

Крім ТГК та КБД медичний канабіс також містить інші канабіноїди з потенційними фармакологічними ефектами. Так, за результатами доклінічних досліджень канабігерол має протимікробну, канабінол — седативну, а тетрагідроканабіварин — протисудомну дію. Перед впровадженням даних сполук у медичну практику слід більш ґрунтовно вивчити їх фармакологічні і токсикологічні властивості [20].

На фармацевтичному ринку, окрім власне засобів з лікарської рослинної сировини Cannabis sativa, представлені препарати очищених канабіноїдів (набіксимолс, КБД) та синтетичні аналоги ТГК, такі як дронабінол та набілон [14, 34].

Рішення про призначення медичного канабісу або канабіноїдів має прийматися лікарем з урахуванням даних доказової медицини щодо ефективності та ризиків лікування. Застосування таких лікарських засобів часто обмежене випадками, коли інші підходи до терапії виявилися неефективними чи протипоказані для даного хворого [14].

У країнах, де застосування медичного канабісу легалізовано, пацієнт для отримання таких препаратів має відповідати певним критеріям відбору, а саме: 1) наявність тяжкого захворювання, при якому застосування канабіноїдів має доведену у клінічних дослідженнях ефективність; 2) дорослий вік (діти мають більшу схильність до розвитку хронічних ускладнень, обумовлених нейротоксичністю канабіноїдів); 3) відсутність серйозних психічних захворювань та медикаментозної залежності на момент призначення або в анамнезі, включаючи родинний анамнез; 4) відсутність тяжких кардіологічних та респіраторних захворювань; 5) відсутність ефективності терапії основного захворювання стандартними методами; 6) обізнаність щодо потенційних ризиків застосування канабіноїдів після детального інформування лікарем; 7) згода з необхідністю регулярного відвідування лікаря [18, 29].

Перелік зареєстрованих показань до застосування медичного канабісу відрізняється у різних країнах світу та може включати бічний аміотрофічний склероз, гепатит С, глаукому, епілепсію, кахексію, посттравматичний стресовий розлад, рак, розсіяний склероз, сильний чи хронічний біль, сильну нудоту, СНІД, хворобу Альцгеймера чи хворобу Крона [7].

Серед перелічених вище показань найбільш обґрунтованими з точки зору доказової медицини є лікування хронічного болю, терапія спричинених протипухлинними засобами нудоти і блювання, спастичних явищ при розсіяному склерозі та призначення для покращення апетиту у хворих на СНІД. Однак дані щодо ефективності медичного канабісу неоднорідні навіть за цими показаннями через різну природу препаратів, що можуть бути представлені засобами з лікарської рослинної сировини, очищеними рослинними ТГК чи комбінаціями ТГК/КБД або синтетичними аналогами ТГК [17, 23].

Результати метааналізу 2015 р., у якому опрацьовані рандомізовані клінічні дослідження медичного канабісу та канабіноїдів за 40 років, показали, що існують докази помірної якості за шкалою GRADE щодо користі при використанні набіксимолсу, набілону і дронабінолу для лікування спастичних явищ при розсіяному склерозі та набіксимолсу і медичного канабісу для куріння — при хронічному болю в онкології та невропатичному болю. Докази низької якості за шкалою GRADE вказують на користь дронабінолу та набіксимолсу у лікуванні нудоти і блювання, викликаних хіміотерапією, а також дронабінолу — для набору маси тіла у хворих на ВІЛ/СНІД, набілону та набіксимолсу — для лікування розладів сну, капсул ТГК — у терапії синдрому Туретта [10].

Стимуляція центральних і периферичних СВ1 рецепторів канабіноїдами призводить до пригнічення проведення больових імпульсів ноцицептивною системою. Активація СВ2 рецепторів, у свою чергу, додатково до зазначеного ефекту пригнічує больові відчуття шляхом інгібування вивільнення прозапальних медіаторів, які підвищують чутливість аферентних нервових закінчень. Завдяки аналгетичному ефекту канабіноїди, наприклад, набіксимолс, призначаються для лікування хронічного болю при різних патологіях [2, 36].

Дронабінол та набілон застосовуються у терапії спричинених протипухлинними препаратами нудоти і блювання, при цьому дронабінол перевищує за ефективністю ондансетрон, який є стандартом терапії. Щодо механізму протиблювотної дії, дослідження на тваринах показали, що стимуляція СВ1 рецепторів призводить до інгібування ентеротоксин—індукованого вивільнення серотоніну клітинами кишечника [11, 15, 35].

СВ2 рецептори широко представлені у клітинах імунної системи, їх стимуляція обумовлює протизапальний ефект канабіноїдів. Анандамід та 2-АГ знижують вміст прозапальних цитокінів інтерлейкіну-6, інтерферону гамма та фактора некрозу пухлини альфа у тканинах, при цьому підвищуючи вміст протизапальних молекул, таких як інтерлейкін-10 та трансформуючий фактор росту бета [21, 38].

Стимуляція СВ1 рецепторів у гіпоталамусі та лімбічній системі призводить до збільшення апетиту, даний ефект нівелюється римонабантом —антагоністом відповідних рецепторів, який раніше застосовувався для лікування ожиріння. З урахуванням даного механізму дії синтетичний канабіноїд дронабінол застосовується для лікування кахексії у хворих на СНІД [23].

При розсіяному склерозі, що є аутоімунним захворюванням, препарати медичного канабісу, зокрема набіксимолс, використовують для симптоматичного лікування спастичних явищ, при цьому канабіноїди проявляють імуносупресивний та нейропротекторний ефекти. Їх ефективність пояснюється інгібуванням секреції інтерлейкіну-12 та інтерлейкіну-23 клітинами мікроглії, а також пригніченням активності циклооксигенази-2 та фактора некрозу пухлини альфа при стимуляції СВ2 рецепторів [1, 17, 32].

Тривають доклінічні дослідження канабіноїдів при лікуванні нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера та хвороба Гантінгтона. Ефективність при даних патологіях таких сполук, як ТГК та КБД, може пояснюватися антиоксидантними властивостями — стимулюванням утворення супероксиддисмутази. Активація СВ2 рецепторів покращує виживаність дофамінпродукуючих нейронів в умовах хвороби Паркінсона, при цьому активуючий вплив на СВ1 рецептори має протилежний ефект [22, 32].

На моделі хвороби Альцгеймера в експериментальних дослідженнях показано, що стимуляція СВ2 рецепторів призводить до пригнічення активації мікроглії β-амілоїдом, зменшення нейротоксичності та сприяє збереженню когнітивних функцій. Активація СВ1 рецепторів, натомість, має протилежний ефект, порушуючи пам’ять та здатність до навчання [22, 30, 32].

Обсягу результатів клінічних досліджень на сьогодні недостатньо для підтвердження ефективності канабіноїдів у лікуванні нейродегенеративних захворювань; можна припустити, що перспективними сполуками з нейропротекторною активністю можуть виступити агоністи СВ2 рецепторів.

СВ1 та СВ2 рецептори виявлені у клітинних лініях злоякісних пухлин, таких як астроцитома, рак молочної залози, простати та легенів. У доклінічних дослідженнях in vitro та in vivo продемонстровано, що ТГК та КБД здатні попереджати чи уповільнювати ріст пухлин, в основному завдяки ініціації апоптозу [31, 33].

Стимуляція канабіноїдних рецепторів також може попереджати процеси метастазування завдяки інгібуванню адгезії та міграції клітин, що було продемонстровано на клітинних лініях раку молочної залози, простати, легенів та шийки матки [3, 9].

Незважаючи на потенціал застосування канабіноїдів за широким спектром показань, їх використання також пов’язане з певними ризиками. Так, встановленими побічними ефектами є небажані реакції з боку дихальної системи (хронічний кашель, хронічний бронхіт, хронічне обструктивне захворювання легенів), седативний вплив на ЦНС (водіння авто не рекомендоване через зниження уваги та спотворення сприйняття реальності) та психоз (можливе провокування шизофренії) [24, 39].

Стимуляція ТГК СВ1 рецепторів часто призводить до зниження уваги, здатності до навчання, погіршення пам’яті та орієнтації у просторі, сприйняття часу, кольорів та звуку. Крім цього, ТГК може викликати тахікардію, гіпотензію, у тому числі ортостатичну, ксеростомію та ксерофтальмію. Однак, на відміну від бензодіазепінів чи опіатів, дихальна недостатність при цьому не розвивається, тому що СВ1 рецептори не представлені у дихальному центрі довгастого мозку [34].

Медичний канабіс спричинює психічну та фізичну медикаментозну залежність. Першу пояснюють здатністю ТГК викликати ейфорію, стимулюючи продукцію дофаміну у ЦНС. Психічна залежність розвивається приблизно у 9% дорослих пацієнтів, ризик зростає до 17% у разі початку вживання канабісу у дитячому віці [5, 19].

До психоактивних ефектів ТГК, зокрема до ейфорії, розвивається звикання, що пояснюється зміною чутливості СВ1 рецепторів. При хронічному застосуванні канабісу це призводить до поступового зменшення інтенсивності ефектів, що може стати причиною навмисного збільшення дози з метою досягнення ейфорії, одночасно підвищуючи ризик побічних ефектів [19].

Канабіноїди можуть негативно впливати на внутрішньоутробний розвиток, порушуючи органогенез та пригнічуючи ріст плоду; їх застосування пов’язують зі зменшенням маси тіла новонароджених [14, 24].

Не слід призначати медичний канабіс пацієнтам віком до 25 років через ризик негативного впливу на розвиток ЦНС — погіршення пам’яті та зниження когнітивних функцій [5, 27].

З урахуванням викладеного вище, медичний канабіс та канабіноїди мають потенціал використання у медицині, який вже починає реалізовуватись за кількома показаннями. Однак слід пам’ятати, що перед прийняттям рішення щодо призначення такого препарату лікар має повідомити пацієнту про обмеженість даних доказової медицини щодо ефективності та безпеки лікарських засобів даної фармакотерапевтичної групи. Треба враховувати, що лікування медичним канабісом на сьогодні може бути виправданим тільки у разі якщо інші стандартні методи терапії протипоказані або не дають очікуваного результату. Найбільш обґрунтованими з точки зору доказової медицини показаннями канабіноїдів є лікування хронічного болю, терапія спричинених протипухлинними засобами нудоти і блювання, спастичних явищ при розсіяному склерозі та призначення для покращення апетиту у хворих на СНІД.

Таким чином, дані доказової медицини щодо застосування медичного канабісу у терапії різних патологій на сьогодні існують, але є обмеженими, необхідне проведення подальших рандомізованих клінічних досліджень для отримання остаточного уявлення про ефективність таких препаратів. З іншого боку, відомими є побічні ефекти канабіноїдів — можливий негативний вплив на ЦНС, дихальну та серцево-судинну системи, що треба враховувати перед впровадженням лікарського засобу у медичну практику та при подальшому призначенні пацієнтам.

Література
  1. A role for CB2 receptors in anandamide signalling pathways involved in the regulation of IL12 and IL23 in microglial cells / F. Correa, F. Docagne, L. Mestre [et al.] // Biochem. Pharmacol. – 2009. – Vol. 77, № 1. – P. 86–100.
  2. A selective review of medical cannabis in cancer pain management / A. Blake, B. A. Wan, L. Malek [et al.] // Ann. Palliat. Med. – 2017. – Vol. 6, Suppl. 2. – P. S215–S222.
  3. Anandamide inhibits adhesion and migration of breast cancer cells / C. Grimaldi, S. Pissanti, C. Laezza [et al.] // Exp. Cell. Res. – 2006. – Vol. 312, № 4. – P. 363–373.
  4. Are cannabidiol and Δ(9)tetrahydrocannabivarin negative modulators of the endocannabinoid system? A systematic review / J. M. McPartland, M. Duncan, V. Di Marzo [et al.] // Br. J. Pharmacol. – 2015. – Vol. 172, № 3. – P. 737–753.
  5. Baron E. P. Comprehensive review of medicinal marijuana, cannabinoids, and therapeutic implications in medicine and headache: what a long strange trip it’s been… / E. P. Baron // Headache. – 2015. – Vol. 55, № 6. – P. 885–916.
  6. Basavarajappa B. S. Critical enzymes involved in endocannabinoid metabolism / B. S. Basavarajappa // Protein Pept. Lett. – 2007. – Vol. 14, № 3. – P. 237–246.
  7. Belendiuk K. A. Narrative review of the safety and efficacy of marijuana for the treatment of commonly stateapproved medical and psychiatric disorders / K. A. Belendiuk, L. L. Baldini, M. O. BonnMiller // Addict. Sci. Clin. Pract. – 2015. – Vol. 10. – P. 10.
  8. Biology of marijuana. From gene to behavior ; ed. E. S. Onaivi. – New York : Taylor & Francis Inc., 2002. – 650 p.
  9. Cannabidiol inhibits cancer cell invasion via upregulation of tissue inhibitor of matrix metalloproteinases1 / R. Ramer, J. Merkord, H. Rohde [et al.] // Biochem. Pharmacol. – 2010. – Vol. 79, № 7. – P. 955–966.
  10. Cannabinoids for medical use: a systematic review and metaanalysis / P. F. Whiting, R. F. Wolff, S. Deshpande [et al.] // JAMA. – 2015. – Vol. 313, № 24. – P. 2456–2473.
  11. Cannabinoids for nausea and vomiting related to chemotherapy: overview of systematic reviews / V. Schussel, L. Kenzo, A. Santos [et al.] // Phytother. Res. – 2018. – Vol. 32, № 4. – P. 567–576.
  12. Cannabis sativa: a comprehensive ethnopharmacological review of a medicinal plant with a long history / S. A. Bonini, M. Premoli, S. Tambaro [et al.] // J. Ethnopharmacol. – 2018. – Vol. 227. – P. 300–315.
  13. CB(1) signaling in forebrain and sympathetic neurons is a key determinant of endocannabinoid actions on energy balance / C. Quarta, L. Bellocchio, G. Mancini [et al.] // Cell. Metab. – 2010. – Vol. 11, № 4. – P. 273–285.
  14. Ebbert J. O. Medical cannabis / J. O. Ebbert, E. L. Scharf, R. T. Hurt // Mayo Clin. Proc. – 2018. – Vol. 93, № 12. – P. 1842–1847.
  15. Efficacy of dronabinol alone and in combination with ondansetron versus ondansetron alone for delayed chemotherapyinduced nausea and vomiting / E. Meiri, H. Jhangiani, J. J. Vredenburgh [et al.] // Curr. Med. Res. Opin. – 2007. – Vol. 23, № 3. – P. 533–543.
  16. Fernandes E. S. The functions of TRPA1 and TRPV1: moving away from sensory nerves / E. S. Fernandes, M. A. Fernandes, J. E. Keeble // Br. J. Pharmacol. – 2012. – Vol. 166, № 2. – P. 510–521.
  17. Hill K. P. Medical cannabis for the treatment of chronic pain and other disorders: misconceptions and facts / K. P. Hill, M. D. Palastro // Pol. Arch. Intern. Med. – 2017. – Vol. 127, № 11. – P. 785–789.
  18. Hill K. P. Medical marijuana for treatment of chronic pain and other medical and psychiatric problems: a clinical review / K. P. Hill // JAMA. – 2015. – Vol. 313, № 24. – P. 2474–2483.
  19. Hubbard J. R. Marijuana: medical implications / J. R. Hubbard, S. E. Franco, E. S. Onaivi // Am. Fam. Physician. – 1999. – Vol. 60, № 9. – P. 2583– 2588, 2593.
  20. Identification and quantification of cannabinoids in Cannabis sativa L. plants by high performance liquid chromatographymass spectrometry / O. Aizpurua—Olaizola, J. Omar, P. Navarro [et al.] // Anal. Bioanal. Chem. – 2014. – Vol. 406, № 29. – P. 7549–7560.
  21. Krishnan G. Endocannabinoids alleviate proinflammatory conditions by modulating innate immune response in muller glia during inflammation / G. Krishnan, N. Chatterjee // Glia. – 2012. – Vol. 60, № 11. – P. 1629–1645.
  22. Lim K. A systematic review of the effectiveness of medical cannabis for psychiatric, movement and neurodegenerative disorders / K. Lim, Y. M. See, J. Lee // Clin. Psychopharmacol. Neurosci. – 2017. – Vol. 15, № 4. – P. 301–312.
  23. Lu Y. Cannabinoid signaling in health and disease / Y. Lu, H. D. Anderson // Can. J. Physiol. Pharmacol. – 2017. – Vol. 95, № 4. – P. 311–327.
  24. Medical marijuana: clearing away the smoke / I. Grant, J. H. Atkinson, B. Gouaux [et al.] // Open Neurol. J. – 2012. – Vol. 6. – P. 18–25.
  25. Neuronal and molecular effects of cannabidiol on the mesolimbic dopamine system: implications for novel schizophrenia treatments / J. Renard, C. Norris, W. Rushlow [et al.] // Neurosci. Biobehav. Rev. – 2017. – Vol. 75. – P. 157–165.
  26. Opposite effects of delta9tetrahydrocannabinol and cannabidiol on human brain function and psychopathology / S. Bhattacharyya, P. D. Morrison, P. Fusar—Poli [et al.] // Neuropsychopharmacology. – 2010. – Vol. 35, № 3. – P. 764–774.
  27. Persistent cannabis users show neuropsychological decline from childhood to midlife / M. H. Meier, A. Caspi, A. Ambler [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2012. – Vol. 109, № 40. – P. E2657– E2664.
  28. Phytocannabinoids and cannabimimetic drugs: recent patents in central nervous system disorders / R. Ranieri, D. Marasco, M. Bifulco [et al.] // Recent. Pat. CNS Drug Discov. – 2016. – Vol. 10, № 2. – P. 157–177.
  29. Prescribing smoked cannabis for chronic non—cancer pain: preliminary recommendations / M. Kahan, A. Srivastava, S. Spithoff [et al.] // Can. Fam. Physician. – 2014. – Vol. 60. – P. 1083–1090.
  30. Prevention of Alzheimer’s disease pathology by cannabinoids: neuroprotection mediated by blockade of microglial activation / B. G. Ramirez, C. Blazquez, T. Gomez del Pulgar [et al.] // J. Neurosci. – 2005. – Vol. 25, № 8. – P. 1904–1913.
  31. Proapoptotic effect of endocannabinoids in prostate cancer cells / O. Orellana—Serradell, C. E. Poblete, C. Sanchez [et al.] // Oncol. Rep. – 2015. – Vol. 33, № 4. – P. 1599–1608.
  32. Pros and cons of medical cannabis use by people with chronic brain disorders / U. Suryadevara, D. M. Bruijnzeel, M. Nuthi [et al.] // Curr. Neuropharmacol. – 2017. – Vol. 15, № 6. – P. 800–814.
  33. Ramer R. Cannabinoids as anticancer drugs / R. Ramer, B. Hinz // Adv. Pharmacol. – 2017. – Vol. 80. – P. 397–436.
  34. Schrot R. J. Cannabinoids: medical implications / R. J. Schrot, J. R. Hubbard // Ann. Med. – 2016. – Vol. 48, № 3. – P. 128–141.
  35. Sharkey K. A. Regulation of nausea and vomiting by cannabinoids and the endocannabinoid system / K. A. Sharkey, N. A. Darmani, L. A. Parker // Eur. J. Pharmacol. – 2014. – Vol. 722. – P. 134–146.
  36. Starowicz K. Cannabinoids and pain: sites and mechanisms of action / K. Starowicz, D. P. Finn // Adv. Pharmacol. – 2017. – Vol. 80. – P. 437–475.
  37. Szaflarski J. P. Cannabis, cannabidiol, and epilepsy – from receptors to clinical response / J. P. Szaflarski, E. M. Bebin // Epilepsy Behav. – 2014. – Vol. 41. – P. 277–282.
  38. The endocannabinoid system and its therapeutic implications in rheumatoid arthritis / H. Gui, Q. Tong, W. Qu [et al.] // Int. Immunopharmacol. – 2015. – Vol. 26, № 1. – P. 86–91.
  39. Van Dam N. T. Pulmonary function in cannabis users: support for a clinical trial of the vaporizer / N. T. Van Dam, M. Earleywine // Int. J. Drug Policy. – 2010. – Vol. 21, № 6. – P. 511–513.
  40. Yang H. GPR55 – a putative ‘type 3’ cannabinoid receptor in inflammation / H. Yang, J. Zhou, C. Lehmann // J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol. – 2016. – Vol. 27, № 3. – P. 297–302.

Огляд

Сучасний стан доказової бази ефективності використання сполук канабісу в медичній практиці

В.О. Усенко, лікар-анестезіолог, науковий радник ПАТ «Фармак», член УМЕС, член ГС «Українське агентство з оцінки технологій охорони здоров’я», член Української Асоціації Медичного Канабісу, магістр управління міжнародним бізнесом, магістр з управління якістю, Київ

К.Л. Косяченко, д.фарм.н., професор, президент ГС «Українське агентство з оцінки технологій охорони здоров’я», уповноважений координатор Української медичної експертної спільноти, Київ

Анотація

У літературному огляді розглядається стан доказової бази ефективності використання сполук канабісу в медичній практиці. Використані останні сучасні дані клінічних випробувань, метааналізів, системних звітів та досвід застосування канабісу та його сполук у людини в багатьох країнах світу та штатах США де дозволено таке використання у медичних цілях. Надані практичні рекомендації щодо використання канабісу та його сполук на основі даних доказової медицини. Огляд може бути використаний фахівцями законодавчих, регуляторних органів та спеціалістами в галузі охорони здоров’я України як довідковий матеріал з метою обговорення питань легалізації канабісу та його сполук для медичних цілей та вибору відповідного регуляторного підходу, який може забезпечити доступ пацієнтів до продуктів канабісу.

Ключові слова: ВООЗ, канабіс, смола канабісу, сполуки канабісу, фітоканабіноїди, екстракти і настоянки канабісу, канабідіол, тетрагідроканабіол, наркотичні засоби, психотропні речовини

The current status of the evidence base of cannabis and cannabis products use in medical practice. A literature review

Vitalii Usenko, MD, MBA, magister in pharmaceutical quality, certification and standardization, Farmak JSC, NGO UMEC, NGO «Ukrainian HTA Agency», NGO Ukrainian Association of Medical Cannabis, Kyiv

Prof. Dr. Kostyantyn Kosyachenko, PhD, President of the NGO «Ukrainian HTA Agency», Authorized Coordinator of the Ukrainian Medical Expert Community, Kyiv

Summary

The authors of a literature review provide introductory information on the currently available evidence base for cannabis and cannabis compounds in world medical practice, analyze recent up-to-date clinical trials, meta-analyzes, system reviews of the medical use of cannabis and cannabis compounds in countries and US states where the use of cannabis and cannabis compounds for medical purposes has been legalized. The review provides practical guidance based on evidence-based medicine currently available for cannabis and cannabis compounds. The review could be used by legislators, regulators and healthcare professionals in Ukraine as a reference material for the discussions on the legalization of cannabis compounds for medical purposes and selection of an appropriate regulatory approach which could ensure access of Ukrainian patients to cannabis products.

Key words: WHO, cannabis plant and resin, Extracts and tinctures of cannabis, Cannabidiol, CBD, delta-9-tetra hydrocannabinol, THC, Isomers of THC

Вступ

Згідно з оцінками ВООЗ, станом на квітень 2018 року 2 254 782 пацієнти використовують медичний канабіс у США (у тих штатах, де це дозволено). У Канаді, де медичне застосування канабісу дозволено з 2001 р., з квітня по липень 2017 р. зареєстровано 201 398 пацієнтів, які використовують медичний канабіс. У Нідерландах з 2011 по 2016 р. було виписано 95 022 рецепти на медичний канабіс. Ізраїль узаконив лікарський канабіс ще на початку 1990-х років. До жовтня 2017 року більше 32 тис. пацієнтів в Ізраїлі використовували медичний канабіс [1].

Попри те що у США одна з найбільш великих популяцій в абсолютних цифрах, яка використовує медичний канабіс, на федеральному рівні досі існують бар’єри для його медичного застосування та наукових досліджень, що робить незручним для лікарів рекомендувати засіб в більш широких масштабах.

Стосовно досліджень медичного канабісу в США. Бар’єри для досліджень включають труднощі ухвалення їх проведення через кілька федеральних відомств, є також питання, пов’язані з кількістю та видом продукції, доступної для дослідження, а також відсутність достатнього фінансування (транснаціональні фармацевтичні компанії не вкладають значних коштів у дослідження канабісу, позаяк молекули терапевтичних речовин в сполуках канабісу не перебувають під патентним захистом). У США знаковою подією була публікація звіту «Вплив канабісу та канабіноїдів на здоров`я» (The Health Effects of Cannabis and Cannabinoids)[2], який є всебічним оглядом наукових доказів, пов’язаних з впливом канабісу та канабіноїдів на здоров’я людини та їх потенційною користю в клінічній практиці. Зазначений звіт хоча і консервативний, однак містить порядок денний досліджень, у якому викладено стан знань на січень 2017 р. та можливі напрямки додаткових досліджень.

Звіт підготовлений трьома впливовими науковими академіями США: Національною академією наук США (створена в 1863 р.), Національною інженерною академією США (заснована в 1964 р.), та Національною медичною академією США (заснована в 1970 р.). Ці три Академії співпрацюють як Національна академія наук, інженерії та медицини США. Це дає змогу забезпечити незалежний об’єктивний аналіз та консультації для американської нації, а також здійснювати інші заходи для вирішення складних проблем та інформування державних рішень з тих чи інших питань.

Хоча у багатьох дослідженнях вивчали використання канабісу у всіх його різноманітних формах, часто ці висновки не були належним чином синтезовані, перекладені чи передані політикам, постачальникам медичних послуг, державним чиновникам охорони здоров’я або іншим зацікавленим особам, яким доручено впливати і приймати рішення, процедури і закони, що стосуються використання канабісу та канабіноїдів. Основним завданням цього звіту (455 сторінок) був синтез, узагальнення та формування рекомендацій щодо досліджень канабісу та канабіноїдів (які були наявні на 1 січня 2017 року), та приоритезації нових наукових досліджень.

У звіті розглядають доказову базу та можливість використання канабісу та канабіноїдів при таких станах, як хронічний неонкологічний біль, хронічний біль при онкологічних захворюваннях, викликана хіміотерапією нудота і блювання, анорексія і втрата ваги, синдром роздратованого кишечника, епілепсія, спастичність, пов’язана з розсіяним склерозом (РС) або травмою хребта, синдром Туретта, аміотрофічний склероз, хвороба Паркінсона, дистонія, деменція, глаукома, травма головного мозку, внутрішньочерепна кровотеча, наркоманія, тривожні стани, депресія, порушення сну, посттравматичний стресовий розлад, шизофренія та інші психози.

За останні 2,5 роки отримано результати багатьох нових досліджень та з’явилася велика кількість нових системних звітів та метааналізів, тому попри те що цей звіт досі є знаковим та актуальним, у нашому огляді ми розглядатимемо і більш нові дані, результати метааналізів та системних звітів.

Дуже ретельним є аналіз використання канабісу та препаратів на основі канабісу в Канаді, де його легалізація в медичнихи цілях була затверджена 30 липня 2001 року після того, як канадський апеляційний суд постановив, що заборона використання канабісу в медичнихи цілях є неконституційною. 11 липня 2015 року Верховний суд Канади ухвалив одностайне рішення, що всі форми медичного канабісу є допустимими для використання. Таким чином, суди Канади одностайно постановили, що федеральний уряд повинен забезпечити доступ громадянам Канади до легального джерела канабісу для медичних цілей. Канада має дуже великий науковий і практичний досвід використання канабісу в медичнихи цілях.

Міністерство охорони здоров’я Канади (Health Canada [3]) узагальнило досвід використання канабісу в медичних цілях в настанові, яка має рекомендаційний характер «Інформація для професіоналів охорони здоров’я: канабіс (марихуана) і канабіноїди. Медичне використання» (2018 рік [4]). Цей документ був підготовлений відділенням легалізації та регулювання канабісу Міністерства охорони здоров’я Канади для надання інформації щодо використання канабісу і канабіноїдів в медичних цілях. Настанова є оглядом літератури, включно з міжнародними оглядами щодо потенційного застосування канабісу та канабіноїдів при різних медичних станах та аналізу можливих побічних реакцій (ПР) їх застосування. Інформація щодо медичного використання канабісу та канабіноїдів не може бути всеосяжною і повинна використовуватися професіоналами охорони здоров’я Канади як доповнення до інших достовірних джерел інформації. Настанова не є систематичним оглядом або метааналізом, чи документом, який суворо оцінює якість, вагу та рівень тих чи інших доказів.

Хоча інформація щодо медичного використання канабісу та канабіноїдів не є монографією про лікарські засоби (ЛЗ) (медичний канабіс та більшість канабіноїдів не зареєстровані офіційно як ЛЗ в Канаді звичайним регуляторним шляхом, який проходять ЛЗ, цей документ підготовлений в форматі монографії про ЛЗ. В документі також міститься інформація про те, куди слід звертатися у разі виникнення будь-яких підозрілих ПР, пов’язаних з використанням канабісу та продуктів канабісу (сушених, олійних, свіжих) для медичних цілей в рамках канадської програми фармаконагляду (Canada Vigilance Program [5] ).

Легальні постачальники канабісу для медичних цілей є ліцензованими в Канаді виробниками та постачальниками. Повний список ліцензованих виробників, переробників і постачальників можна знайти на веб-сайті Міністерства охорони здоров’я Канади [6].

Попри те що канабіс з регуляторної точки зору не є офіційно схваленим ЛЗ, але його як медичне, так і рекреаційне використання дозволені в Канаді, Міністерство охорони здоров’я цієї країни розробило рекомендації для пацієнтів у вигляді «Інформації для споживачів [7]». Ці рекомендації не слід тлумачити як офіційне схвалення використання канабісу для терапевтичних цілей, вони розроблені для пацієнтів, яким дозволений канабіс для регульованого використання в медичних цілях. Рекомендації ґрунтуються на документі Міністерства охорони здоров’я «Інформація для медичних працівників: канабіс (марихуана) і канабіноїди» і є лише дуже стислим резюме рекомендацій для професіоналів охорони здоров’я Канади. Інформація для пацієнтів не надає всіх фактів використання канабісу та канабіноїдів з медичними цілями. Якщо у пацієнта виникли запитання щодо використання канабісу та канабіноїдів з медичними цілями, йому обов’язково слід звернутися до лікаря.

Потужним джерелом інформації та аналізу використання канабісу в медичній практиці стали огляди ВООЗ на 40-му [8] та 41-му [9] засіданнях Експертного комітету ВООЗ з наркотичної залежності (Expert Committee on Drug Dependence — ECDD).

Лікарі не можуть чекати доказів найвищого рівня, тому пацієнти отримують лікування на основі наявних рекомендацій, навіть якщо вони не оптимальні. У редакційній статті JAMA стосовно доказової бази в кардіології (це стосується й інших станів) [10] зазначається, що лікарі та пацієнти не завжди можуть чекати доказів найвищого рівня, тому останні отримують лікування на основі наявних рекомендацій, навіть якщо вони не є оптимальними. Деякі рекомендації настільки очевидні, що було б неправильно відмовлятися від них, навіть якщо вони не підкріплені рандомізованими контрольованими дослідженнями (РКД).

У кардіології менш ніж 10% рекомендацій лікування серцево-судинних захворювань спираються на так званий золотий стандарт — дані, отримані в результаті великих РКД і метааналізів, які ґрунтуються на них. Про це свідчать результати огляду настанов з лікування, проведеного Інститутом клінічних досліджень Дюка. Лише 12,5% протоколів лікування спиралися на найвищий рівень доказів.

Останніми роками виявили (для всіх груп ЛЗ), що ЛЗ не показують такої ж ефективності та безпеки в клінічній практиці, яка була продемонстрована під час РКД. Ця проблема отримала назву «розрив ефективності-результативності» (efficacy-effectiveness gap) [11]. Дизайн РКД іноді не дозволяє повністю дослідити безпеку ЛЗ під час їх використання в клінічній практиці (наприклад, нечасті ПР) та автоматично перенести в реальну клінічну практику методи РКД, які використовувалися під час «стерильного» вивчення ЛЗ на широку популяцію.

Для оцінювання наукової та практичної бази окрім РКД існують й інші дизайни досліджень, які дозволяють надати достатньо доказів для впровадження сучасних методів лікування. Вирішальну роль у цьому почали відігравати такі дослідження, як докази з реальної клінічної практики (Real World Evidence — RWE), дані з реальної клінічної практики (Real World Data — RWD), прагматичні клінічні випробування (pragmatic or group randomized clinical trials) [12], результати, про які повідомляють пацієнти (Single-patient (n-of-1) trials) [13, 14], проспективні когортні дослідження, епідеміологічні дослідження, включаючи реєстри для оцінки результатів лікування пацієнтів (Registries for Evaluating Patient Outcomes) [15] — широкомасштабні відкриті проспективні дослідження (large-scale open label, prospective studies).

Таким чином, для канабісу та канабіноїдів під час аналізу доказової бази, визначення пріоритетів досліджень та впровадження їх використання в клінічну практику повинні використовуватися сучасні прагматичні принципи та підходи оцінки технологій охорони здоров’я як для ЛЗ (кардіологічних, знеболювальних тощо), але з урахуванням особливостей накопичення доказової бази.

Європейський парламент у своїй резолюції та Європейське медичне агентство (ЕМА) заявили, що використання канабісу як ЛЗ має відповідати законам кожної держави-члена ЄС. Європейські країни регулюють використання канабісу відповідно до Конвенції з контролю за наркотиками, які дозволяють регульовано використовувати наркотичні ЛЗ для медичних та наукових цілей. Закони держав-членів ЄС не є гармонізовані на наднаціональному рівні й кожна країна самостійно визначає правила щодо використання медичного канабісу [16].