Сучасний стан доказової бази ефективності використання сполук канабісу в медичній практиці

В.О. Усенко, лікар-анестезіолог, науковий радник ПАТ «Фармак», член УМЕС, член ГС «Українське агентство з оцінки технологій охорони здоров’я», член Української Асоціації Медичного Канабісу, магістр управління міжнародним бізнесом, магістр з управління якістю

К.Л. Косяченко, президент ГС «Українське агентство з оцінки технологій охорони здоров’я», член Координаційної ради УМЕС, професор кафедри організації і економіки фармації Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика

Зміст

Анотація

Summary
Вступ
Ефективність канабісу та канабіноїдів при різних патологічних станах та розладах
Хронічний больовий синдром неонкологічного походження, включаючи невропатичний біль
Ступеневе знеболювання — «аналгетичні сходи» при фармакотерапії невропатичного болю
Використання медичного канабісу в онкології та паліативній медицині
Хронічний больовий синдром онкологічного походження
Нудота і блювання як ускладнення, що зустрічаються під час хіміотерапії
Анорексія різного походження. Стимуляція апетиту при ВІЛ-інфекції/СНІДу та онкологічних захворюваннях
Протипухлинна дія
Використання канабісу і ризик онкологічних захворювань
Неврологічні розлади
Спастичність, пов’язана з розсіяним склерозом або травмою спинного мозку
Епілепсія
Бічний аміотрофічний склероз
Травма спинного мозку або захворювання спинного мозку
Черепно-мозкова травма. Внутрішньочерепний крововилив. Геморагічний інсульт. Ішемічний інсульт. Нейропротекторна та антиоксидантна дія
Психічні та психологічні розлади
Тривожні розлади
Розлади сну
Депресія
Посттравматичний стресовий розлад
Можливість замісної терапії залежності для подолання зловживання легальними та нелегальними наркотичними та психотропними засобами у США
Хвороба Альцгеймера та деменція
2
Шизофренія і психоз
Канабіс/ТГК і психоз
Канабідіол і психоз
Клінічні дослідження та аналіз клінічних випадків у пацієнтів з психотичними симптомами
Артрити і хвороби опорно-рухового апарату
Остеоартрит
Ревматоїдний артрит
Рухові розлади
Дистонія
Хвороба Гантінгтона
Хвороба Паркінсона
Синдром Туретта
Шлунково-кишкові розлади
Синдром подразненого кишечника
Запальні захворювання кишечника (хвороба Крона, виразковий коліт)
Ендокринна система та метаболізм
Цукровий діабет
Зайва вага. Ожиріння.
Дерматологія та місцеве використання канабіноїдів
Офтальмологія
Глаукома
Загальні принципи дозування канабісу та препаратів канабісу
Продукція, яка містить тетрагідроканабінол,
Тактика при титруванні
Дозування препаратів, які містять лише канабідіол,
Запобіжні заходи при застосуванні канабісу та препаратів канабісу
Особливі застереження при застосуванні канабісу та препаратів канабісу
Режим дозування
Психоз
Ризики для виконання професійної роботи та керування автомобілем
Вагітність
Лактація
Тести на вміст наркотиків
Звикання, формування стійкості до дії речовини, залежність і симптоми абстиненції
Побічні реакції
Канцерогенез і мутагенез
Дихальні шляхи
Імунна система
3
Репродуктивна та ендокринна системи
Серцево-судинна система
Шлунково-кишковий тракт і печінка
Центральна нервова система,
Когнітивні функції
Психомоторні показники та керування автомобілем
Психіатричні ефекти
Шизофренія і психоз
Суїцидальні ідеї, суіцидальні спроби і смертність
Антимотиваційний синдром
Передозування/токсичність
Висновки

Анотація

У літературному огляді розглядається стан доказової бази ефективності використання сполук канабісу в медичній практиці. Використані останні сучасні дані клінічних випробувань, метааналізів, системних звітів та досвід застосування канабісу та його сполук у людини в багатьох країнах світу та штатах США де дозволено таке використання у медичних цілях. Надані практичні рекомендації щодо використання канабісу та його сполук на основі даних доказової медицини. Огляд може бути використаний фахівцями законодавчих, регуляторних органів та спеціалістами в галузі охорони здоров’я України як довідковий матеріал з метою обговорення питань легалізації канабісу та його сполук для медичних цілей та вибору відповідного регуляторного підходу, який може забезпечити доступ пацієнтів до продуктів канабісу.
Ключові слова: ВООЗ, канабіс, смола канабісу, сполуки канабісу, фітоканабіноїди, екстракти і настоянки канабісу, канабідіол, тетрагідроканабіол, наркотичні засоби, психотропні речовини

The current status of the evidence base of cannabis and cannabis products use in medical practice. A literature review

Summary

The authors of a literature overview provide introductory information on the currently available evidence base of cannabis and cannabis compounds in world medical practice, analyze recent up-to-date clinical trials, meta-analyzes, system reviews on the medical use of cannabis and cannabis compounds in countries and US states where the use of cannabis and cannabis compounds for medical purposes has been legalized. The review provides practical guidance based on evidence-based medicine currently available for cannabis and cannabis compounds. The review could be used by legislators, regulators and healthcare professionals in Ukraine as a reference material for the discussions on the legalization of cannabis compounds for medical purposes and selection of an appropriate regulatory approach which could ensure access of Ukrainian patients to cannabis products.
Key words: WHO, cannabis plant and resin, Extracts and tinctures of cannabis, Cannabidiol, CBD, delta-9-tetra hydrocannabinol, THC, Isomers of THC

Вступ

Згідно з оцінками ВООЗ, станом на квітень 2018 року 2 254 782 пацієнти використовують медичний канабіс у США (у тих штатах, де це дозволено). У Канаді, де медичне застосування канабісу дозволено з 2001 р., з квітня по липень 2017 р. зареєстровано 201 398 пацієнтів, які використовують медичний канабіс. У Нідерландах з 2011 по 2016 р. було виписано 95 022 рецепти на медичний канабіс. Ізраїль узаконив лікарський канабіс ще на початку 1990-х років. До жовтня 2017 року більше 32 тис. пацієнтів в Ізраїлі використовували медичний канабіс.
Попри те що у США одна з найбільш великих популяцій в абсолютних цифрах, які використовують медичний канабіс, на федеральному рівні досі існують бар’єри для медичного застосування та наукових досліджень медичного канабісу, що робить незручним для лікарів рекомендувати його в більш широких масштабах.
Стосовно досліджень медичного канабісу в США. Бар’єри для досліджень включають труднощі ухвалення проведення досліджень через кілька федеральних відомств, є також питання, пов’язані з кількістю та видом продукції, доступної для дослідження, а також відсутність достатнього фінансування (транснаціональні фармацевтичні компанії не вкладають значних коштів у дослідження канабісу, позаяк молекули терапевтичних речовин в сполуках канабісу не перебувають під патентним захистом). У США знаковою подією була публікація звіту «Вплив канабісу та канабіноїдів на здоров`я» (The Health Effects of Cannabis and Cannabinoids), який є всебічним оглядом наукових доказів, пов’язаних з впливом канабісу та канабіноїдів на здоров’я людини та їх потенційною користю в клінічній практиці. Зазначений звіт хоча і консервативний, однак містить порядок денний досліджень, у якому викладено стан знань на січень 2017 р. та можливі напрямки додаткових досліджень.
Звіт підготовлений трьома впливовими науковими академіями США: Національною академією наук США (створена в 1863 р.), Національною інженерною академією США (заснована в 1964 р.), та Національною медичною академією США (заснована в 1970 р.). Ці три Академії співпрацюють як Національна академія наук, інженерії та медицини США. Це дає змогу забезпечити незалежний об’єктивний аналіз та консультації для американської нації, а також здійснювати інші заходи для вирішення складних проблем та інформування державних рішень з тих чи інших питань.
Хоча у багатьох дослідженнях вивчали використання канабісу у всіх його різноманітних формах, часто ці висновки не були належним чином синтезовані, перекладені чи передані політикам, постачальникам медичних послуг, державним чиновникам охорони здоров’я або іншим зацікавленим особам, яким доручено впливати і приймати рішення, процедури і закони, що стосуються використання канабісу та канабіноїдів. Основним завданням цього звіту (455 сторінок) був синтез, узагальнення та формування рекомендацій щодо досліджень канабісу та канабіноїдів (які були наявні на 1 січня 2017 року), та приоритезації нових наукових досліджень.

У звіті розглядають стан доказової бази та можливість використання канабісу та канабіноїдів при таких станах, як хронічний неонкологічний біль, хронічний біль при онкологічних захворюваннях, викликана хіміотерапією нудота і блювання, анорексія і втрата ваги, синдром роздратованого кишечника, епілепсія, спастичність, пов’язана з розсіяним склерозом (РС) або травмою хребта, синдром Туретта, аміотрофічний склероз, хвороба Паркінсона, дистонія, деменція, глаукома, травма головного мозку, внутрішньочерепна кровотеча, наркоманія, тривожні стани, депресія, порушення сну, посттравматичний стресовий розлад, шизофренія та інші психози.
За останні 2,5 роки отримано результати багатьох нових досліджень та з’явилася велика кількість нових системних звітів та метааналізів, тому попри те що цей звіт досі є знаковим та актуальним, у нашому огляді ми розглядатимемо і більш нові дані, результати метааналізів та системних звітів.
Дуже ретельним є аналіз використання канабісу та препаратів на основі канабісу в Канаді, де його легалізаціяв медичнихи цілях була затверджена 30 липня 2001 року після того, як канадський апеляційний суд постановив, що заборона використання канабісу в медичнихи цілях є неконституційною. 11 липня 2015 року Верховний суд Канади ухвалив одностайне рішення, що всі форми медичного канабісу є допустимими для використання. Таким чином, суди Канади одностайно постановили, що федеральний уряд повинен забезпечити доступ громадянам Канади до легального джерела канабісу для медичних цілей. Канада має дуже великий науковий і практичний досвід використання канабісу в медичнихи цілях.
Міністерство охорони здоров’я Канади (Health Canada) узагальнило досвід використання канабісу в медичнихи цілях в настанові, яка має рекомендаційний характер «Інформація для професіоналів охорони здоров’я: канабіс (марихуана) і канабіноїди. Медичне використання» (2018 рік). Цей документ був підготовлений відділенням легалізації та регулювання канабісу Міністерства охорони здоров’я Канади для надання інформації щодо використання канабісу і канабіноїдів в медичнихи цілях. Настанова є оглядом літератури, включно з міжнародними оглядами щодо потенційного застосування канабісу та канабіноїдів при різних медичних станах та аналізу можливих побічних реакцій (ПР) їх застосування. Інформація щодо медичного використання канабісу та канабіноїдів не може бути всеосяжною і повинна використовуватися професіоналами охорони здоров’я Канади як доповнення до інших достовірних джерел інформації. Настанова не є систематичним оглядом або метааналізом, чи документом, який суворо оцінює якість, вагу та рівень тих чи інших доказів.
Хоча інформація щодо медичного використання канабісу та канабіноїдів не є монографією про лікарські засоби (ЛЗ) (медичний канабіс та більшість канабіноїдів не зареєстровані офіційно як ЛЗ в Канаді звичайним регуляторним шляхом, який проходять ЛЗ, цей документ підготовлений в форматі монографії про ЛЗ. В документі також міститься інформація про те, куди слід звертатися у разі виникнення будь-яких підозрілих ПР, пов’язаних з використанням канабісу та продуктів канабісу (сушених, олійних, свіжих) для медичних цілей в рамках канадської програми фармаконагляду (Canada Vigilance Program ).

Легальні постачальники канабісу для медичних цілей є ліцензованими в Канаді виробниками та постачальниками. Повний список ліцензованих виробників, переробників і постачальників можна знайти на веб-сайті Міністерства охорони здоров’я Канади6.
Попри те що канабіс з регуляторної точки зору не є офіційно схваленим ЛЗ але його як медичне, так і рекреаційне використання дозволені в Канаді, Міністерство охорони здоров’я цієї країни розробило рекомендації для пацієнтів у вигляді «Інформації для споживачів». Ці рекомендації не слід тлумачити як офіційне схвалення використання канабісуканабісу для терапевтичних цілей, вони розроблені для пацієнтів, яким дозволено володіти канабісом для регульованого використання в медичних цілях. Рекомендації ґрунтуються на документі Міністерства охорони здоров’я Канади «Інформація для медичних працівників: канабіс (марихуана) і канабіноїди» і є лише дуже стислим резюме рекомендацій для професіоналів охорони здоров’я Канади. Інформація для пацієнтів не надає всіх фактів використання канабісу та канабіноїдів з медичними цілями. Якщо у пацієнтів виникли запитання щодо використання канабісу та канабіноїдів з медичними цілями, йому обов’язково слід звернутися до лікаря.
Потужним джерелом інформації та аналізу використання канабісу в медичній практиці стали огляди ВООЗ на 40-му та 41-му засіданнях Експертного комітету ВООЗз наркотичної залежності (Expert Committee on Drug Dependence — ECDD).
Лікарі не можуть чекати доказів найвищого рівня, тому пацієнти отримують лікування на основі наявних рекомендацій, навіть якщо вони не оптимальні. У редакційній статті JAMA стосовно доказової бази в кардіології (це стосується й інших станів) зазначається, що лікарі та пацієнти не завжди можуть чекати доказів найвищого рівня, тому останні отримують лікування на основі наявних рекомендацій, навіть якщо вони не є оптимальними. Деякі рекомендації настільки очевидні, що було б неправильно відмовлятися від них, навіть якщо вони не підкріплені рандомізованими контрольованими дослідженнями (РКД).
У кардіології менш ніж 10% рекомендацій лікування серцево-судинних захворювань спираються на так званий золотий стандарт — дані, отримані в результаті великих РКД і метааналізів, які ґрунтуються на них. Про це свідчать результати огляду настанов з лікування, проведеного Інститутом клінічних досліджень Дюка. Лише 12,5% протоколів лікування спиралися на найвищий рівень доказів.
Останніми роками виявили (для всіх груп ЛЗ), що ЛЗ не показують такої ж ефективності та безпеки в клінічній практиці, яка була продемонстрована під час РКД. Ця проблема отримала назву
«розрив ефективності-результативності» (efficacy-effectiveness gap). Дизайн РКД іноді не дозволяє повністю дослідити безпеку ЛЗ під час їх використання в клінічній практиці (наприклад, нечасті ПР) та автоматично перенести в реальну клінічну практику методи РКД, які використовувалися під час «стерильного вивчення ЛЗ на широку популяцію.
Для оцінювання наукової та практичної бази, окрім РКД існують інші дизайни досліджень, які дозволяють надати достатньо доказів для впровадження сучасних методів лікування. Вирішальну роль у цьому почали відігравати такі дослідження, як докази з реальної клінічної практики (Real World Evidence — RWE), дані з реальної клінічної практики (Real World Data — RWD), прагматичні клінічні випробування (pragmatic or group randomized clinical trials), результати, які повідомляють пацієнти (Single-patient (n-of-1) trials) проспективні когортні дослідження, епідеміологічні дослідження, включаючи реєстри для оцінки результатів лікування пацієнтів (Registries for Evaluating Patient Outcomes) — широкомасштабні відкриті проспективні дослідження (large-scale open label, prospective studies).
Таким чином, для канабісу та канабіноїдів під час аналізу доказової бази, визначення пріоритетів досліджень та впровадження їх використання в клінічну практику повинні використовуватися сучасні прагматичні принципи та підходи оцінки технологій охорони здоров’я як для ЛЗ (кардіологічних, знеболювальних тощо), але з урахуванням особливостей накопичення доказової бази.
Європейський парламент у своїй резолюції та Європейське медичне агентство (ЕМА) заявили, що використання канабісу як ЛЗ має відповідати законам кожної держави-члена ЄС. Європейські країни регулюють використання канабісу відповідно до Конвенції з контролю за наркотиками, які дозволяють регульовано використовувати наркотичні ЛЗ для медичних та наукових цілей. Закони держав-членів ЄС не є гармонізовані на наднаціональному рівні й кожна країна самостійно визначає правила щодо використання медичного канабісу.